Hémato-oncología

Nivel de manejo del médico general: Diagnóstico: Sospecha. Tratamiento: Inicial. Seguimiento: Derivar.

Aspectos esenciales
Relacionado con la exposición a radiaciones.
Clínica: Anemia, fiebre, hematomas y sangrado.
Las medidas buscan disminuir la probabilidad de infecciones, y mantener niveles sanguíneos normales.

Caso clínico tipo
Hombre de 40 que desde hace un mes refiere debilidad, disnea, fiebre por varios días y múltiples hematomas en el cuerpo. Al examen físico, hepatomegalia leve, palidez mucocutánea, petequias a nivel de boca. Al laboratorio, Hto 30%, plaquetas 100.000, leucocitos 19.000.

Definición
Las Leucemias Agudas son neoplasias cuyo origen es la proliferación clonal de células hematopoyéticas de la médula osea (MO) incapaces de madurar que pierden la capacidad de diferenciación y apoptosis. Por ello, se definen por una proporción de blastos en MO > 20%.

Según la línea celular alterada se dividen en Mieloides (LAM), generalmente de peor pronóstico, y Linfoide (LLA), típica en niños y jovenes.

Etiología-epidemiología-fisiopatología
Su etiología es frecuentemente idiopática y se puede asociar a mutaciones genéticas.

Las leucemias, en general, son mas frecuentes en hombres (56%) que en mujeres. La incidencia varía de acuerdo a la edad y tipo de leucemia. Las leucemias representan menos del 3% del total de canceres con 3 a 4 casos nuevos por 100.000 hab/año y con un predominio mayor en el hombre en una razón 1,5:1. La tasa de mortalidad en Chile para ambos sexos fue 3,7/100.000, 54% correspondieron a hombres y 46% a mujeres, según DEIS 2007. Durante ese mismo año, en la población de 15 años o más, entre un 60% a 70% de los casos nuevos de leucemia correspondieron a leucemias agudas. Las Leucemias Agudas Mieloblásticas se presentan en un 80% en adultos, 20% en niños, y las Linfoblásticas en un 20% en adultos y 80% en niños.

Son factores de riesgo las radiaciones ionizantes, radioterapia, algunos virus (VEB, HIV, HTLV-1). Se producen mutaciones genéticas que alteran la diferenciación, velocidad de crecimiento y sobrevida celular. Las células neoplásicas se acumulan en la medula ósea, desplazando la hematopoyesis normal, infiltran a la sangre y otros órganos. El mecanismo subyacente más frecuente es la traslocación cromosómica con activación de protoncogenes asociados tales como la mutacion t(9:22) [BCR/ABL], en la leucemia linfática, y las leucemias mieloides se asocian a distintas mutaciones que se asocian a subtipos, tal como la mutación t(15:17), en la LMA M3 promielocítica.

Diagnóstico
De instalación rápidamente progresiva en uno o dos meses. La clínica viene dada por las citopenias , casi todos los pacientes padecen síndrome anémico, fiebre, infecciones y aparición de hematomas y sangrado a causa de la infiltración de las células malignas a la medula. Por infiltración de los blastos a otros tejidos puede haber: hepato-esplenomegalia (principalmente en linfoblástica), adenopatías, compromiso del SNC, del timo, de piel y encías, del hueso (dolor óseo) y partes blandas, y testículos. Algunas formas presentan CID, tal como la LMA M3 o promielocitica.

Al laboratorio el hemograma muestra anemia y trombocitopenia en 80%. Los leucocitos pueden ser normales, disminuidos (10% de leucemias aleucemincas) o aumentados, pero habitualmente se observa neutropenia. Al frotis se aprecia aumento de las formas inmaduras de la serie blanca (blastos), sin células en estadios madurativos intermedios (hiatus leucémico). LDH aumentada apoya la sospecha.

En el mielograma, con una presencia superior de 20% de blastos confirma el diagnostico.

Tratamiento
Se debe hospitalizar al paciente y realizarle exámenes generales.

Las medidas generales tienen como objetivo: Reducir carga bacteriana, evitar contaminación con gérmenes intrahospitalarios, aislamiento, régimen cocido y lavado de manos, protección renal con hiperhidratación y Alopurinol, para prevenir el síndrome de lisis tumoral, manejo de cuadros febriles con antibióticos de amplio espectro endovenosos y transfusiones para mantener el hematocrito > 20% y plaquetas > 20.000. Notificar GES y derivar a especialista con 24 horas de plazo. De ser necesario, derivación urgente a centro de mayor complejidad.

Importante es disminuir la cantidad de blastos, mientras se realiza el estudio específico (citometría de flujo, cariograma, estudio molecular de mutaciones específicas, mielograma), con dexametasona en caso de Leucemia Linfática y de hidroxicarbamida en caso de Leucemias Mieloides. En caso de hiperviscosidad asociada a hiperleucocitosis (> 150.000 leucocitos), se puede hacer leucoferesis, manejo habitualmente realizado en centros especializados.

En formas de mal pronóstico el tratamiento es trasplante alogénico, en el resto se realiza quimioterapia. La leucemia promielocitica M3 se asocia con CID y su tratamiento es con acido transretinoico.

Seguimiento
Derivar al especialista apenas se sospeche.

Bibliografía

1. Guía Clínica – Leucemia en personas de 15 años y más. Ministerio de Salud. Santiago: Minsal, 2010.

Nivel de manejo del médico general: Diagnóstico: Sospecha. Tratamiento: Inicial. Seguimiento: Derivar.

Aspectos esenciales
Disminución cuantitativa de plaquetas por destrucción.
PTI es asintomática o presenta Sd. purpúrico.
Descartar causas secundarias.
Tto inicial PTI: Prednisona 1 mg/kg. Casos graves hemorrágicos: Ig EV.
PTT: emergencia, tratamiento es la plasmaféresis.

Caso clínico tipo
Paciente femenino de 26 años, hace 3 años presenta máculas puntiformes y placas púrpuras en las EEII correspondiente a petequias y equimosis, el último mes refiere epistaxis espontánea a repetición motivo por el que consulta. En el hemograma: recuento plaquetario de 50.000/μL .

Definición

Alteración plaquetaria cuantitativa debido a un aumento en la destrucción plaquetaria de causa inmune o no inmune, que cursa con trombocitopenia periférica que corresponde a la disminución del número de plaquetas por debajo de 100.000/μL aproximadamente, disminuciones inferiores a 50.000/μL pueden ocasionar sangrado postrauma y menores a 20.000/μL sangrado espontáneo.

Etiología – Epidemiología – Fisiopatología
La vida media plaquetaria normal es de alrededor de 10 días. En el púrpura trombocitopénico la disminución de la supervivencia plaquetaria debido a la destrucción incrementada de estas obedece a distintas etiologías, puede clasificarse en:

1. Causa inmune: Púrpura trombocitopénico idiopático (PTI), Estados autoinmunes (LES, leucemia linfocítica crónica, linfoma), Inducido por drogas (Causa más frecuente en adultos, heparina, ácido valproico, penicilina, sulfonamidas, cimetidina, tiacidas), Infeccioso (VIH, malaria), Púrpura postransfusional, Púrpura neonatal.

2. Causa no inmune: Coagulación intravascular diseminada (CID), Púrpura trombocitopénico trombótico o Síndrome de Moschcowitz (PTT), Hemangioma cavernoso, Bypass cardiopulmonar, Hiperesplenismo.

Según su duración:

1. PTI agudo (< 6 meses), enfermedad infantil que ocurre por igual en ambos sexos, 80% tras infecciones respiratorias virales. En general, se recuperan espontáneamente y tiene escasa recidiva y mortalidad. Suele asociar eosinofilia y linfocitosis.

2. La PTI crónico o enfermedad de Werlhof (> 6 meses), tiene mayor incidencia en adultos jóvenes de 20-40 años y una relación entre mujeres y hombres de 5:1; sin recuperación espontánea y con recidivas. Se debe a la reacción de anticuerpos IgG que van dirigidos a antígenos de membrana de la plaqueta (glicoproteínas Ib y IIb/IIIa), macrófagos esplénicos reaccionan con la fracción constante de IgG destruyendo la plaqueta.

La PTT suele tener un comienzo brusco y parecerse al CID. Es más frecuente en mujeres de edad media. Tiene una mortalidad de 80-90%. La etiología es desconocida pero hay casos con antecedentes de infección respiratoria alta, fármacos, embarazo (Sd. HELLP), LES. Respecto a la patogenia se ha descrito una deficiencia de una metaloproteasa (ADAMTS 13), responsable de la degradación del factor von Willebrand.

Diagnóstico
La PTI se presenta en forma asintomática y es descubierta como trombocitopenia aislada al hemograma o como un síndrome purpúrico. Al examen físico pueden haber petequias o equimosis. La presencia de esplenomegalia obliga a buscar otras causas. El hemograma también puede haber anemia en casos de sangrado significativo. La realización de anticuerpos antiplaquetarios no se recomienda por bajo rendimiento. Muy importante descartar otras causas, en especial VIH (ver causas inmunes). La PTT se presenta con una pentada clínica dada por: Anemia hemolítica microangiopática (esquizocitos y Test de Coombs negativo), Trombocitopenia, Fiebre, Compromiso renal y compromiso neurológico (desde trastornos conductuales a convulsiones y coma). Para diagnóstico definitivo se usan biopsias de médula ósea, piel, encías o músculo. Existe también una forma localizada de la enfermedad más frecuente en niños, llamado síndrome hemolítico urémico, este síndrome cursa sin alteración neurológica con predominio renal e hipertensión arterial y suele desencadenarse por infección gastrointestinal asociada a E. coli enterohemorrágica y shigella.

Tratamiento
No todos los pacientes con PTI requieren tratamiento, esto depende de su sintomatología hemorrágica, el recuento plaquetario y las condiciones del paciente. La terapia inicial son corticoides (Prednisona 1mg/kg), respondiendo en un 70-80% pero sólo un 10-20% se mantienen en remisiones prolongadas. Si no responde o requiere tratamiento prolongado se puede realizar una esplenectomía (previa vacunación antineumocócica), donde el 80% mejora. Ya de tercera línea se utilizan pulsos de dexametasona, inmunosupresores (vincristina, ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina A). La inmunoglobulina EV se indica para casos agudos con riesgo vital, hemorragia craneana o preoperatorio. Recientemente se ha utilizado anticuerpo monoclonal Anti CD 20 (Rituximab) con buenos resultados.

La PTT es una emergencia hematológica y casi siempre es mortal si el tratamiento apropiado no se inicia de inmediato. En consecuencia, todos los pacientes con sospecha de PTT deben ingresar inmediatamente a un centro médico capaz de realizar plasmaféresis con recambio plasmático para remover multímeros del factor von Willebrand y anticuerpos contra ADAMTS 13, e infusión PFC o criosupernatante que aporta metaloproteasa. Prednisona 1 mg/kg o Metilprednisolona 125 mg/12hr. El intercambio de plasma se realiza diariamente hasta que el recuento de plaquetas se ha normalizado y hemólisis cesado en gran medida, como se evidencia por un retorno de la deshidrogenasa láctica sérica (LDH) a la concentración normal o casi normal. El tratamiento aumenta la sobrevida de 10% a un 90%.

Seguimiento
Derivar a especialista.

Bibliografía

1. Dr. Alvaro Pizarro. Hematología. Generalidades de Síndromes hemorragíparos. Bases de la Medicina Clínica. Universidad de Chile.
2. Manual de Hematología. 8° edición. Grupo CTO. CTO Editorial.

Nivel de manejo del médico general: Diagnóstico: Sospecha. Tratamiento: Inicial. Seguimiento: Completo.

Aspectos esenciales
Anemia debido a déficit de Folato y/o B12 (Ac. Fólico + frecuente).
Se caracteriza por macrocitosis (VCM > 100); en algunos casos cursa con pancitopenia.
Tipo de anemia hiporregenetiva.
Principales etiologías: Anemia perniciosa (B12), disminución de ingesta (acido fólico).
Aunque la principal causa de macrocitosis SIN anemia es el alcoholismo.
Se caracteriza por síntomas generales, GI y neurólogicos.
El tratamiento consiste en suplir déficit nutricional, en algunos casos de por vida.

Caso clínico tipo
Paciente 65 años, vegetariano hace 7 años, con cuadro de CEG, fatiga, sensación de frío, taquicardia, soplo sistólico, dispepsia, constipación, epigastralgia, calambres. Al hemograma se observa anemia macrocítica; con leucopenia.

Definición
Este término identifica a los pacientes con anemia y macrocitosis es decir, glóbulos rojos con volumen corpuscular medio mayor que 100 fL. Sin embargo lo que caracteriza a esta anemia es la megaloblastosis consistente en un gran tamaño de los precursores de las células sanguíneas en la médula osea.

Se origina por el deficit de folato y vitamina B12, que participan en las reacciones de síntesis de ADN. El déficit de estos nutrientes produce una disminución en la velocidad de síntesis de ADN con un desarrollo citoplásmatico normal, lo que causa una alteración en la morfología y maduración de los precursores de la serie roja, alcanzando un tamaño mayor al normal. Muchos de estos precursores serán destruidos en la médula osea en un proceso conocido como eritropoyesis ineficaz. Esta alteración puede afectar también otras series hematológicas, por lo que es frecuente que curse con pancitopenia.

Es importante recordar que otros trastornos como la aplasia medular, el hipotiroidismo y los síndromes mielodisplásicos también pueden cursar con anemia macrocítica.

Etiología-epidemiología-fisiopatología
Como mencionamos anteriormente este tipo de anemia se debe a un déficit de folatos y/o B12 (cobalamina), el que puede ser causado tanto por disminución de la ingesta como es el caso de los vegetarianos extrictos; como por la disminución de la abscorción como en el caso de pacientes gastrectomizados, enfermedad celiaca, resección intestinal, etc.

La vitamina B12 o cobalamina ingerida debe formar un complejo con el factor intrínseco (secretado por células parietales gástricas), para ser luego absorbida en el íleon terminal. En el hígado es almacenada por 3 a 5 años, en grandes cantidades, por lo que es difícil su déficit por consumo. Los principales alimentos que aportan dicho nutriente son las carnes y los lácteos. La cobalamina participa en la síntesis de ADN transformando la metionina y metilmalonil Coa a Succinil Coa. La etiología más importante de déficit de B12 es la anemia perniciosa en la cual el paciente presenta anticuerpos anticélulas parietales y anti FI, aunque también puede ocurrir por falla en cualquier punto de su proceso digestivo.

Los folatos se obtienen de verduras verdes y frutas, y las reservas se agotan en 4 o 5 meses. Se absorbe en el tubo digestivo a nivel del duodeno y primera porción del yeyuno. Se deposita en hígado, riñón y eritrocitos, con pocas reservas y es fácil su depleción por consumo. Su función a nivel molecular es la conversión de ácido forminoglutámico en ácido glutámico, metilación de homocisteína en metionina y síntesis de nucleótidos de pirimidinas en la síntesis del DNA. Las principales causas de de su déficit son la ingesta deficiente, que es la más frecuente (alcoholismo), malabsorción (Enf. Celiaca, Sd de Asa ciega.), aumento de requerimientos (embarazo, lactancia, anemia hemolítica, hipertiroidismo), aumento pérdidas (hemodiálisis) y fármacos antifólicos como anticonceptivos orales, antiepilépticos y sulfas.

Diagnóstico
La sospecha es clínica, frente a un paciente con cuadro de sindrome anémico: fatigabilidad fácil, astenia, adinamia, sensación de frío, taquicardia y disnea; síntomas gastrointestinales: pirosis, dispepsia, constipación, glositis atrófica de Hunter y epigastralgia; síntomas neurológicos (sólo en déficit Vit B12 por alteración en la mielinización, ya que la vitamina B12 participa en la formación de adenosilmetionina), parestesia simétrica, en dedos de pies y manos, la alteración más característica es la degeneración combinada subaguda medular, en donde se producen alteraciones en los cordones laterales y posteriores de la médula espinal que se manifiesta como alteración de sensibilidad vibratoria y propioceptiva, en casos más severos ataxia, paraplejia y pérdida de control de esfínteres y en fases avanzadas puede ocasionar demencia. En ancianos, los síntomas pueden ser más sutiles, aunque en fase avanzada puede causar demencia.

Al examen físico: palidez de piel y mucosas, glositis o lengua depapilada, lisa, queilitis angular, edema de extremidades inferiores, visceromegalia, petequias, equimosis. En lo neurológico: hiporeflexia, Romberg y Babinsky +. En casos agudos puede haber pérdida de sensibilidad en las manos, espasticidad e hiperreflexia.

Frente a estos síntomas se debe solicitar exámenes complementarios:

– Hemograma: anemia en grado variable, macrocítica (VCM>100), a veces por compromiso de otras series (pancitopenia).

– En el frotis: anisocitosis +, macrocitosis +++, con presencia de megalocitos (glóbulos rojos grandes, ovalados, hipercromos, poiquilocitosis, con dacriocitos). Pueden haber eritroblastos, e inclusiones en los eritrocitos como cuerpos de Howell Jolly, punteado basófilo o anillos de Cabot. En la línea de los leucocitos habrán neutrófilos poli o hipersegmentados (más de 5 lóbulos nucleares). A nivel plaquetario habrá trombocitopenia.

A nivel secundario el estudio se complementa con:

– Niveles Plasmáticos de Vitamina B12 y Acido fólico: Valores bajos son diagnóstico (VN: Vit B12 150-400 pg/ml, Folato eritrocitario 6-20 ng/ml, Folato sérico 150-600 ng/cm3)

– LDH y bilirrubina indirecta: aumentadas por eritropoyesis ineficaz en la médula ósea.

-Test de Schilling: Poco utilizado en la actualidad. Se administra B12 oral marcada, seguido de B12 parenteral no marcada. Si la excreción urinaria a las 24 hrs de B12 es menor de 6 %, los resultados son anormales. En dicho caso se administra B12 marcada unida a FI, seguido de parenteral no marcada. Si la excreción urinaria es anormal (>6%), se hace el diagnóstico de Anemia Perniciosa.

– Biopsia médula ósea: Hay asincronía nucleo citoplasma (megaloblastosis), hiperplasia eritroide. Útil ante la sospecha de mielodisplasia, linfoma.

– Otros: AC anti FI, AC anti células parietales, Medición de ácido metil malónico y homocisteína plasmática, Endoscopia digestiva alta. A considerar en déficit de B12: hiperhomocisteinemia + aumento de ac. Metilmalónico. En cambio déficit de B6: hiperhomocisteínemia con ac. Metilmalonico en niveles normales.

Tratamiento
Déficit de B12: La deficiencia de vitamina B12 se debe descartar y tratar, de estar presente, antes de dar el ácido fólico a un paciente con anemia megaloblástica, ya que la administración de ácido fólico puede empeorar las complicaciones neurológicas de la deficiencia de vitamina B12 no tratada.

El tratamiento se puede administrar por vía parenteral (intramuscular) u oral. Para los pacientes con disminución de la capacidad para absorber la vitamina B12 de la dieta de forma permanente (por ejemplo, anemia perniciosa, gastrectomía total o extirpación quirúrgica del íleon terminal) el tratamiento es de por vida. Si la causa de la deficiencia de B12 puede ser eliminado (por ejemplo, dieta, drogas, síndrome de mala absorción reversible), el tratamiento se puede detener cuando la deficiencia de B12 ha sido completamente invertida y la causa eliminada. Luego de la administración de vitamina B12 se produce una respuesta reticulocitaria rápida al cuarto o quinto día con normalización de los parametros en 1 a 1,5 meses.

Se sugiere que los pacientes sean tratados inicialmente con B12 parenteral intramuscular. Especialmente en pacientes con síntomas neurológicos, donde el objetivo es maximizar la probabilidad de recuperación neurológica completa. Se inicia 1 mg cada día durante una semana, seguido de 1 mg cada semana durante cuatro semanas y luego, si el trastorno subyacente persiste, 1 mg cada mes durante el resto de la vida. Una vez que el estado del paciente se ha normalizado, la terapia de mantenimiento se puede realizar con B12 parenteral u oral.

Déficit de folato: Los pacientes con deficiencia de folato deben ser tratados con ácido fólico oral. La dosificación estándar de ácido fólico por vía oral es de 1 a 5 mg/ día por vía oral durante uno a cuatro meses, o hasta que se produce la recuperación hematológica completa. La vía oral es suficiente incluso en aquellos con mala absorción.

Seguimiento
En anemia perniciosa seguir con endoscopía digestiva alta, ya que 4% de los pacientes desarrolla carcinoma gástrico. Aportar adicionalmente folato frente a aumento de requerimientos o consumo: embarazo, lactancia, prematuros, hemodiálisis, hemólisis, resección íleon terminal, gastrectomizados.

Bibliografía

1. Dr. Denis Suárez. Hematología. Anemia megaloblástica y anemia hemolítica. Bases de la Medicina Clínica. Universidad de Chile.
2. Manual de Hematología. 8° edición. Grupo CTO. CTO Editorial.

Nivel de manejo del médico general: Diagnóstico: Sospecha. Tratamiento: Inicial. Seguimiento: Derivar.

Aspectos esenciales
Ganglios indoloros, de 1 cm, gomosos y que no resuelven con antiinflamatorios.
Diagnóstico definitivo con biopsia excisional.
Descartar adenopatías por otras causas.
Derivar a cirujano o hematólogo.

Caso clínico tipo
Hombre de 57 años que presenta varias adenopatías de las zonas axilar y supraclavicular, de entre 3-5 cm, indoloras y de varios meses de evolución.

Definición
Los linfomas son neoplasias del sistema linfático que se caracterizan por aumento de tamaño de los ganglios linfáticos. Constituye una Patología AUGE y se clasifican en dos grandes grupos: linfoma Hodgkin y no Hodgkin. Hasta mediados del siglo XX eran enfermedades fatales, actualmente es posible curar aproximadamente el 80% de los linfomas de Hodgkin y el 50-60% de los linfomas no Hodgkin.

Etiología-epidemiología-fisiopatología
Se estima que en Chile se diagnostican 100 linfomas Hodgkin y 600 no Hodgkin al año.

Linfoma Hodgkin: Consiste en un tumor de células de Reed-Sternberg. Constituye un 1% de todas las neoplasias y es más frecuente en varones. Su presentación etaria sigue una curva bimodal con un primer pico a los 20-30 años y el segundo a los 60 años. Alta tasa de curación, sobre 80%. La mayor parte provienen de linfocitos B en los que los genes para Ig sufrieron un reordenamiento, pero no se expresan. La mayor parte de las células en los linfonodos afectados corresponden a células plasmáticas, linfoides, eosinófilos y monocitos normales. La etiología es desconocida, pero se ha observado una concordancia en monocigotos 99 veces más alta que la esperada, sugieriendo susceptibilidad genética. Se ha relacionado con el virus Epstein-Barr en la forma clásica del linfoma Hodgkin ya que la tinción inmunohistoquímica ha demostrado infección por este virus en la mitad de los casos aproximadamente. La distribución de los subtipos histológicos es: 75% esclerosis nodular; 20% celularidad mixta, y 5% los subtipos predominio linfocítico y depleción linfocitaria.

Linfoma no Hodgkin: Constituye del 2 al 3% de todas las neoplasias, siendo cuatro veces más frecuente que la enfermedad de Hodgkin. Predominan en varones de edad media. Alrededor de 40% cura con el tratamiento actual. Su etiología se relaciona con factores de riesgo como la disfunción inmunológica previa (VIH, trasplantes, inmunodeficiencia común variable), radioterapia o quimioterapias previas, algunos virus como el Epstein-Barr, HTLV-1 y VHC, y la infección por Helicobacter pylori en el linfoma MALT.

Diagnóstico
Cuadro clínico: se caracteriza por adenopatías indoloras, de crecimiento progresivo en cualquier región, especialmente cervicales, axilares y supraclaviculares. Mayores de 1 cm, de más de 1 mes de evolución y que no regresan con antiinflamatorios y antibióticos (recordar que la mayor parte de las linfoadenopatías ocurren por procesos infecciosos). 30% de los casos de linfoma no Hodking pueden tener presentación extraganglionar, cuya ubicación mas frecuente es digestiva; debutando con sintomatología GI.

Al examen físico los ganglios son gomosos, móviles, indoloros, no adheridos a planos profundos, de tamaño mayor a 1 cm.

El diagnóstico definitivo se realiza mediante biopsia excisional de un ganglio o tejido comprometido. Diagnóstico diferencial con adenopatías de causa infecciosa o metástasis.

Importante son los síntomas B: Fiebre sin foco, sudoración excesiva, baja de peso (10% del peso corporal).

Tratamiento
Se basa en la quimioterapia y/o radioterapia. El número de ciclos dependerá del estadio clínico.

Estadios I y II: 3 ciclos de quimioterapia con doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y dacarbazina y radioterapia de los campos comprometidos.

Estadios III y IV: 6-8 ciclos de quimioterapia más radioterapia.

Recaídas: Quimioterapia en altas dosis y trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos.

Seguimiento
Ante la sospecha, se deriva a un cirujano para realizar la biopsia excisional o a un hematólogo para confirmar o descartar la posibilidad de linfoma.

Bibliografía

1. Longo DL, Neoplasias malignas de las células linfoides, cap. 110. Harrison. Principios de medicina interna. 18° edición. McGraw Hill.

Nivel de manejo del médico general: Diagnóstico: Sospecha. Tratamiento: Inicial. Seguimiento: Derivar.

Aspectos esenciales
Se sospecha con un pico monoclonal en sangre u orina.
Lo más frecuente es la gamapatia monoclonal de significado incierto (GMSI) y el mieloma múltiple (MM).
El MM se presenta en paciente adulto con anemia, VHS elevada y dolor de espalda.
GMSI no se trata.

Caso clínico tipo
Paciente de 73 años que en los exámenes rutinarios muestran un pico monoclonal. El paciente no refiere síntomas patológicos.

Definición
Las gammapatías monoclonales (paraproteinemias o disproteinemias) son un grupo de trastornos caracterizados por la proliferación de un solo clon de células plasmáticas que sintetizan las inmunoglobulinas, que produce una proteína inmunológicamente homogénea comúnmente conocida como paraproteína o proteína monoclonal.

Etiología-epidemiología-fisiopatología
En condiciones normales, la maduración de las células plasmáticas secretoras de anticuerpos es estimulada por la exposición al antígeno para el que la inmunoglobulina de superficie posee especificidad. En los trastornos de las células plasmáticas se pierde el control de este proceso. Dentro de las gammapatías más frecuentes está la gammapatía monoclonal de significado incierto (GMSI) y el mieloma múltiple (MM). Dentro de este grupo también están: amiloidosis, enfermedad linfoproliferativa, plasmocitoma solitario y la macroglobulinemia de Waldeström.

Las Gammapatías Monoclonales de Significado Incierto se caracterizan por una proliferación clonal de células plasmáticas que producen una proteina homogénea de carácter monoclonal. Cada molécula de inmunoglobulina consta de cuatro cadena polipeptídicas: dos cadenas pesadas y dos cadenas ligeras, unidas entre sí por puentes disulfuros, la cadena ligera puede ser kappa o lámbda y la cadena pesada (IgG, IgA o IgM) es la que da el nombre al componente monoclonal. Afecta al 1% de la población mayor de 50 años y al 3% de los mayores de 70 años. Tiene buen pronóstico pero hay que recordar que hasta un 25% de los casos desarrollan otras enfermedades asociadas a paraproteinemias, tales como Mieloma Multiple, la macroglobulinemia o amiloidosis.

El Mieloma múltiple es un proceso inmunoproliferativo maligno de células plasmáticas, estas células habitualmente se encuentran en la médula osea pero pueden estar formando un plasmocitoma o incluso pueden estar presentes en el torrente sanguíneo dando origen a una leucemia de células plasmáticas. La incidencia del Mieloma aumenta con la edad siendo la mediana de edad en el momento del diagnóstico 68 años. Afecta más a varones que a mujeres y su incidencia es el doble en la raza negra que en la blanca. Representa el 1% de todos los cánceres y un 13% de las neoplasias hematológicas. Su etiología es desconocida.

Diagnóstico
El hallazgo principal es un pico monoclonal en la sangre u orina mediante electroforesis en gel de agarosa con un pico alto y delgado en la región beta o en la gamma. Para continuar se hace inmunofijación.

Otras enfermedades que pueden dar pico monoclonal son: enfermedad de von Willebrand adquirida, anemia perniciosa, artritis reumatoide, lupus eritematoso, esclerodermia, espondilitis anquilosante y la infección por VIH.

La GMSI no se acompaña de otros síntomas ni alteraciones de laboratorio y generalmente es un hallazgo.

En el caso del MM, se acompaña en un 70% de los casos de dolor óseo, principalmente espalda y costal (síntoma más frecuente), secundario a las lesiones osteolíticas producidas por la enfermedad. Además se presenta con hipercalcemia, insuficiencia renal (principalmente por proteinuria de Bence-Jones), Hemograma con anemia N-N (mieloptisis) y gran elevación de la VHS .

Lo más relevante es diferenciar mieloma de GMSI: serie ósea, mielograma, creatinina, calcio y hemograma deben ser normales. MM se etapifica con Beta 2 microglobulina. Se deriva, idealmente solicitando estudios básicos para avanzar.

Tratamiento
La GMSI y el mieloma asintomático no requiere tratamiento, solo seguimiento. El mieloma múltiple se maneja con quimioterápicos: melfelan, bortezomib, corticoides o trasplante de progenitores hematopoyéticos según diversos protocolos.

Seguimiento
Derivar a especialista para tipificar enfermedad y definir necesidad de tratar y esquema más adecuado.

Bibliografía

1. Lancina J, Arrabal M. Enfermedades sistémicas y litiasis urinaria. Editorial Vision Net. 2004.
2. Manual de Hematología. 2° edición. ENARM – México.
3. Munshi N, Longo D, Anderson K. Trastornos de las células plasmáticas, cap. 111. Harrison. Principios de medicina interna. 18° edición. McGraw Hill.

Nivel de manejo del médico general: Diagnóstico: Sospecha. Tratamiento: Inicial. Seguimiento: Derivar.

Aspectos esenciales
Generalmente de etiología autoinmune.
En adultos mayores hay que sospechar neoplasias.
Anemia regenerativa.
Suelen ser normocíticas con aumento de LDH y bilirrubina indirecta.
Hay hemosiderosis y hemoglobinuria en hemólisis intravascular grave.
Esquistocitosis en hemólisis microangiopática.
Transfusiones en casos sintomáticos.

Caso clínico tipo
Mujer de 30 años, con antecedente de LES, al examen físico se encuentra palidez mucocutánea, debilidad, disnea e ictericia.

En los exámenes de laboratorio se encuentra LDH aumentada y aumento de la bilirrubina indirecta.

Definición
La hemólisis corresponde a la disminución de los glóbulos rojos a causa de su destrucción temprana antes de los 120 días. Esta destrucción compensa con una regeneración medular, pero si la destrucción supera la regeneración medular, entonces, sobreviene la anemia.

Etiología-epidemiología-fisiopatología
Puede presentarse a cualquier edad, sin diferencias en sexo. La causa puede ser idiopática en aproximadamente 50%, siendo en el resto expresión de una enfermedad subyacente (LES, LLC, Sd. linfoproliferativo, neoplasia, drogas, infecciones etc). En pacientes jóvenes, generalmente hay una causa genética, a mediana edad un factor inmune, a edades mayores puede estar asociado a neoplasias.

Según el lugar de destrucción del hematíe, la anemia se puede dividir en: Intravascular y Extravascular.

En la Intravascular, la destrucción ocurre dentro de los vasos y puede haber hemosiderinuria y hemoglobinuria esto último debido a que si la hemólisis intravascular es grave, se produce saturación de la haptoglobina, proteina plasmática que liga la hemoglobina liberada, comenzando a filtrar hemoglobina por el glomérulo apareciendo en la orina. Algunas causas de Anemia Hemolitica Intravascular son: CID, prótesis valvulares, transfusión incompatible y Loxocelismo.

La hemólisis Extravascular por otra parte ocurre predominantemente en el bazo, y es la causa más común de Anemia Hemolítica.

Las causas se pueden dividir en Intracorpusculares y Extracorpusculares.

Las Intracorpusculares ocurren por distintos defectos del GR: alteraciones de la membrana (esferocitosis congénita), enzimopatías (déficit G6PDH) y hemoglobinopatías (Talasemias, anemia falciforme), son de carácter hereditario y congénitas a excepción de la hemoglobinuria paroxística nocturna.

Las Extracorpusculares, son adquiridas: por hiperesplenismo, inmune (causa más común, destrucción por autoanticuerpos), o por efecto tóxico (infecciones, químicos). El test de Coombs es de utilidad en las de causa inmune.

Diagnóstico
Cuadro Clínico: Depende de la severidad y forma de presentación. En casos agudos se pude presentar como un Síndrome anémico: debilidad, palidez mucocutánea, taquicardia, disnea, cefalea, astenia, adinamia. En casos crónicos el cuadro clínico puede ser menos marcado.

Signos de hemólisis: Ictericia acolúrica, Esplenomegalia. Hemosideuria y/o hemoglobinuria en caso de hemólisis intravascular.

Laboratorio: Bilirrubina indirecta aumentada, LDH aumentado, hiperplasia eritroblástica marcada en todas sus etapas de diferenciación.

Al hemograma: Anemia normocítica (o microcítica) normocrómica regenerativa (Índice reticulocitario >3).

Al frotis: macrocitosis (por reticulocitosis), policromasia, poiquilocitosis. Esquistocitos en anemia hemolítica microangiopática.

Al Mielograma: hiperplasia eritroblástica marcada en todas sus etapas de diferenciación.

Test de Coombs directo e indirecto: Permite detectar presencia de anticuerpos adheridos al glóbulo rojo (directo) o circulantes en el suero (indirecto).

Pruebas complementarias, según clínica:

Screening reumatológico: ANA, ENA, C3, C4.

Serología viral: VIH, VHB, VHC, Parvovirus, etc.

Estudio de imágenes: radiografía de tórax, ecografía abdominal.

Pruebas específicas: Test de HAM, Resistencia osmótica, Determinación enzimática (G6PD , PK) y Citometría de Flujo : CD55, CD59, para estudio de hemogobinuria paroxítica nocturna.

Tratamiento
Sintomático: Transfusiones de sangre en casos sintomáticos, con hematíes lavados para no aumentar la hemólisis.

En la hemólisis autoinmune: corticoides, plasmaféresis, esplenectomía e inmunosupresores como aziatropina y ciclofosfamida, el rituximab puede ser una opción en algunos de estos pacientes.

En la medicamentosa se debe suspender el fármaco.

Esplenectomía en esferocitosis familiar.

En hemoglobinuria paroxística nocturna se debe realizar trasplante de progenitores hematopoyéticos.

En talasemias transfusión para mantener Hb mayor a 9 g/dL, ácido fólico, prevención de sobrecarga de hierro mediante quelación con desferroxamina (parenteral) o deferasirox (oral); considerar la esplenectomía y el alotrasplante de médula ósea.

Y tratamiento de enfermedad subyacente como en LES, leucemia linfática crónica, linfomas.

Seguimiento
-Derivar a hematología para realizar estudios y seguimiento.

-Derivar a la especialidad que corresponda en caso de enfermedad subyacente.

Bibliografía

1. Trastornos de los eritrocitos, cap. 68. Harrison. Manual de medicina. 18° edición. McGraw Hill.

Nivel de manejo del médico general: Diagnóstico Sospecha Tratamiento Inicial Seguimiento Derivar

Aspectos esenciales
Los defectos adquiridos de la coagulación pueden afectar distintos niveles de la hemostasia.
Se asocian a enfermedades sistémicas, las más frecuentes: CID, hepatopatías crónicas y déficit de vitamina K.
Siempre hay que indagar antecedentes familiares y complicaciones hemorrágicas.
Realizar los exámenes iniciales de coagulación para tener una aproximación diagnóstica.

Caso clínico tipo
Paciente de 50 años, alcohólico crónico y con el antecedente de várices esofágicas. Al examen físico se encuentran equimosis en ambos brazos y petequias en los pies. Refiere además que presentó complicaciones (hemorragia) luego de una cirugía.

Definición
Las coagulopatías adquiridas son procesos muy frecuentes en la práctica clínica. En general, son secundarios a una serie de enfermedades sistémicas que alteran algún nivel de la hemostasia (primaria, secundaria o fibrinólisis) y la mayoria de las veces son resultado del consumo de factores de coagulación, como en la coagulación intravascular diseminada (CID), defecto de síntesis de factores, como en las hepatopatías y déficits de vitamina K o como resultado de la presencia de anticoagulantes circulantes o de fármacos que alteran la coagulación (antivitaminas K, acenocumarol o warfarina). La intensidad de la hemorragia es muy variable, existiendo pobre correlación con las alteraciones hemostáticas detectadas en los estudios rutinarios de coagulación.

Etiología-epidemiología-fisiopatología
Las alteraciones en la hemostasia primaria son a causa de disfunción plaquetaria (fármacos antiagregantes, uremia, paraproteinemias) o más frecuentemente por estados trombocitopénicos: Inmune (PTI, drogas), disminución de producción (citotóxicos), secuestro (hiperesplenismo), o consumo (CID, PTT, hemorragia masiva) . Las alteraciones en la hemostasia secundaria son debidas a síntesis disminuida de factores (drogas, déficit Vit K, hepatopatía, hipotiroidismo), el consumo de estos (CID, hemorragia) y la presencia de anticuerpos inhibidores de factores (factor VIII es el más frecuente). También dentro de las alteraciones de la hemostasia están los desordenes de la fibrinólisis y los desórdenes trombo-hemorrágicos complejos.

Las causas más frecuentes de coagulopatias adquiridas en la clínica son: enfermedad hepática crónica, coagulación intravascular diseminada (CID) y el déficit de vitamina K.

Enfermedad Hepática Crónica: El hígado desempeña un papel importante en el equilibrio hemostático, ya que participa activamente en la síntesis de proteínas procoagulantes (fibrinógeno, factores II, V, VII) así como de otras con función inhibidora o reguladora de la coagulación (antitrombina, proteínas C y S). La buena función hepática no solamente influye en la cantidad de esas proteínas circulantes, sino que puede afectar su estructura o composición bioquímica. Por otra parte, también es conocido que en la enfermedad hepática puede existir un estado de activación exacerbado del sistema fibrinolítico, secundario a una anomalía del aclaramiento plasmático del activador tisular del fibrinógeno. Además la trombocitopenia variabe asociada con el hiperesplenismo, acompaña frecuentemente a la cirrosis hepática, lo que también condiciona una mayor tendencia hemorrágica, que a su vez se intensifica si coexisten alteraciones funcionales de las plaquetas.

Coagulación Intravascular Diseminada (CID): se define como una activación intravascular generalizada de la coagulación asociada a diversas causas como resultado de la formación de fibrina, y en la oclusión trombótica de vasos de mediano y pequeño calibre. Las principales consecuencias de la CID son el consumo de las proteínas hemostáticas y de las plaquetas, lo cual lleva a originar fenómenos hemorrágicos y la obstrucción trombótica de los vasos, lo cual compromete la función de diversos órganos al verse reducido su aporte sanguíneo. El cuadro llevado a sus últimas consecuencias da lugar a un fallo multiorgánico.

Déficit de Vitamina K: Es la principal causa de déficit en la síntesis de factores plasmáticos de la coagulación, concretamente de los llamados vitamina K dependientes, factor II, factor VII, factor IX y factor X, afectándose también la síntesis de anticoagulantes naturales, como son las proteínas C y S. La vitamina K es necesaria para la carboxilación de los residuos glutámicos de los citados factores de la coagulación, gracias a la gammaglutamil carboxilasa. Tras la carboxilación estas proteínas ganan afinidad por los fosfolípidos cargados negativamente en la superficie celular, especialmente plaquetaria, iniciándose la coagulación. Además, la célula posee reductasas que van a regenerar la vitamina K utilizada, transformándola de nuevo a su forma activa. La vitamina K aportada por la dieta se denomina VK1, y sus necesidades son en torno a 1 mg/kg al día. Además, las bacterias intestinales producen vitamina K2. El déficit puede deberse a diversos motivos: aporte deficitario, alteración en la absorción y antagonistas de la vitamina K tales como los anticoagulantes orales acenocumarol y warfarina.

Diagnóstico
La anamnesis, debe incluir, al menos: Historia sugerente de patología congénita, tal como antecedentes familiares de hemorragias y hemorragias en la infancia. Importante para identificar una diátesis hemorrágica es el antecedente de cirugías o extracción dentaria con complicaciones hemorrágicas, tipo e intensidad de hemorragias, características de las menstruaciones. En general las hemorragias digestivas, hematuria y menometrorragia de inicio reciente se asocian a problemas locales, más que a coagulopatías. Importante para identificar una causa de coagulopatía es la historia de ingesta de medicamentos, hábitos (OH), cirugías (cardíaca se asocia a Ac inhibidores del factor V).

El examen físico puede orientar al diagnóstico, equimosis, petequias y sangramiento de mucosas orienta a trastorno primario, y los sangrados profundos como la hemartrosis, sugiere trastorno de hemostasia secundaria. Buscar signos de daño hepático crónico, aliento urémico, signos de autoinmunidad (lupus y enfermedad reumática los más importantes). Dentro de los exámenes iniciales están, para estudio de hemostasia primaria: Recuento de plaquetas y el frotis (esquistocitos, pseudotrombocitopenia por acumulos de plaquetas por EDTA) y tiempo de sangría (que evalúa contacto de plaquetas con vasos sanguíneos), cada vez menos usado por variabilidad de la técnica y por lo tanto de los resultados; Estudio de hemostasia secundaria: tiempo de protrombina (TP) que evalúa via extrínseca (F VII), y vía común (F X, V, II, trombina y fibrinógeno), tiempo de trombina, que evaúa la producción de fibrinógeno y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa), que evalúa la vía intrínseca (F VIII, IX, XI y XII) y la vía común. También se usa el estudio de mezcla de plasma (plasma con bajo factor más plasma normal) para diferenciar déficit de factores (TTPa o TP se normaliza) o uso de inhibidores (TTPa o TP se mantiene alterado), y el nivel de fibrinógeno.

En Hepatopatías Crónicas: Los pacientes con hepatopatías estables no suelen sangrar, a excepción de algunos hematomas cutáneos y equimosis. El cuadro hemorrágico se precipita por complicaciones de la propia enfermedad como rotura de varices esofágicas o el establecimiento de una CID por necrosis hepática aguda o cuadro séptico. Al laboratorio se observa descenso de los tiempos de coagulación (TP y TTPa) debido al déficit de factores de la coagulación, disminución de la concentración plasmática de proteína C, S y antitrombina III (AT-III), también Trombocitopenia y alteración en las pruebas de función plaquetaria y disminución de 2-antiplasmina y aumento de dímero D.

En la CID: Se manifiesta con hemorragia, que va desde un sangrado por puntos de punción hasta equimosis generalizadas y sangrado mucoso que puede llevar a hemorragia gastrointestinal grave. Por otra parte, el depósito de fibrina a nivel de la microcirculación puede originar fenómenos trombóticos que van desde lesiones necróticas a nivel distal, hasta afectar a órganos vitales dando lugar a un fallo multiorgánico, como por ejemplo el síndrome de Watherhousen-Friderichsen que aparece en la sepsis meningocócica. Al laboratorio se ve un alargamiento de los tiempos de coagulación (TP y TTPa) por consumo de los factores de la coagulación, trombocitopenia secundaria al consumo plaquetario, el fibrinógeno se encuentra elevado al inicio, ya que actúa como reactante de fase aguda para finalmente, si el cuadro se prolonga en el tiempo, se ven reducidos sus niveles, por último aumento de dímero D como consecuencia de la generación de fibrina y descenso de AT-III, proteína C y proteína S.

En el Déficit de Vitamina K: El cuadro es poco sintomático. En situaciones más graves pueden aparecer equimosis y hematomas subcutáneos y musculares, junto con hemorragias de mucosas, siendo más frecuente en los tractos gastrointestinal y genitourinario. Diagnóstico al laboratorio se caracteriza por el alargamiento del TP y TTPa.

Tratamiento

El tratamiento dependerá de la patología que causa el desorden de la hemostasia y debe ser individualizado puede requerir el uso apropiado de hemoderivados, plasma, plaquetas y crioprecipitado, en combinación con agentes farmacológicos, tales como el concentrado de factores del complejo protrombínico y antifibrinolíticos.

En falla hepática crónica, se trata la hemorragia con ligaduras, TIPS, terlipresina; y transfusión de plasma fresco congelado cada 6-12 horas.

En el caso de CID, la principal maniobra terapéutica consiste en corregir la causa que está originando la CID. En segundo lugar, es necesario hacer un tratamiento de soporte para paliar los dos principales síntomas, la hemorragia y la trombosis. Principalmente se realiza un tratamiento sustitutivo con plasma fresco congelado para reponer los factores de la coagulación y los concentrados de plaquetas

Por último, el tratamiento del deficit de vitamina K se basa en aportar vitamina, ya sea por vía oral cuando no exista un problema de malabsorción, o por vía parenteral (tanto intramuscular como endovenosa). Generalmente, la administración de 10 mg diarios durante 3 días suele ser necesaria para paliar el déficit. En caso de hemorragias intensas que comprometen la vida del paciente puede ser necesaria la administración de plasma fresco o concentrado de complejo protrombínico activado.

Seguimiento
Derivar a hematología para estudio de la patología.

Nivel de manejo del médico general: Diagnóstico: Sospecha. Tratamiento: Inicial. Seguimiento: Derivar.

Aspectos esenciales
Las causas más frecuentes son la anemia aplásica adquirida, la mieloptisis y los síndromes mielodisplasicos.
Se manifiestan como anemia, púrpura trombocitopénica y neutropenia febril.
La mieloptisis se caracteriza por pancitopenia, reacción leucoeritroblástica y dolores óseos.
Hay un tratamiento general de soporte y uno específico de acuerdo a cada causa.

Caso clínico tipo
Paciente de 28 años, sin antecedentes de haber recibido quimioterapia ni radioterapia previamente, presenta leucopenia de 1.300/ml, trombopenia de 25.000/ml y anemia de 7g/dL de Hb, sin blastos en sangre periférica y con aspirado de médula ósea muy hipocelular. Se sospecha cuadro de aplasia medular y se decide realizar una biopsia de médula ósea para confirmar el diagnóstico.

Definición
Disminución de las funciones hematopoyéticas de la médula ósea.

Etiología-epidemiología-fisiopatología
En términos generales son enfermedades de baja frecuencia en la población. Particularmente se producen en Chile 2-4 casos nuevos al año de anemia aplásica con una distribución bifásica con un peak entre los 10-25 años y otro peak en mayores de 60 años.

Se produce por 3 mecanismos fundamentalmente:

• Atrofia (aplasia): disminución total o parcial de las células hematopoyéticas mieloides.
• Invasión y destrucción: por proliferación anormal de células propias o ajenas (mieloptisis)
• Alteración primaria de la maduración: síndromes mielodisplasicos.

La hipofunción medular puede deberse a la infiltración de la médula ósea por células tumorales o por fibrosis que rebasan a los precursores eritroides normales. Las células que infiltran la médula pueden ser de origen medular (leucemia, mielofibrosis) o extramedular (mieloptisis, cáncer metastásico).
Otras causas de hipofunción medular son la ausencia de precursores eritroides (anemia aplásica) a consecuencia de la exposición a fármacos, radiación, sustancias químicas, virus (hepatitis), mecanismos autoinmunitarios o factores genéticos, hereditarios (anemia de Fanconi) o adquiridos (hemoglobinuria paroxística nocturna). La mayoría de los casos de aplasia es idiopática.

Las causas se clasifican de acuerdo con los rasgos morfológicos que predominan en la medula ósea en:

Diagnóstico
Se sospecha por clínica y se confirma con hemograma y biopsia de MO.

Las manifestaciones clínicas dependen de:

-La etiología: en el caso del daño medular por proliferación anormal de células propias o la invasión de células ajenas hay destrucción de tejido, con debilitamiento óseo y la aparición eventual de dolores óseos y fracturas en hueso patológico.

-Líneas celulares afectadas: característicamente hay un Síndrome anémico asociado en diferentes grados a manifestaciones derivadas de trombocitopenia (púrpura) y/o granulocitopenia (fiebre).

Exámenes complementarios: Confirman y estiman la gravedad de enfermedad.

-Hemograma: Anemia, trombocitopenia y leucopenia, además de reacción leucoeritroblastica (aumento de las formas inmaduras de las 3 series) en la mieloptisis

-Frotis sanguíneo: Hay dacriocitos en las mieloptisis

-Biopsia de medula ósea: Informa acerca de la celularidad de la médula ósea.

Tratamiento
Se dividen en dos:

• General: Es común para todos los pacientes con hipofunción medular y consiste en transfusión de glóbulos rojos y/o plaquetas cuando sea necesario, además del manejo de la neutropenia febril que muchas veces es la causa de muerte.
•  Específico: Es diferente para cada causa y habitualmente en pacientes menores corresponde al trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos y en los mayores a corticoides, inmunosupresores o antineoplásicos.

Seguimiento
Derivar.

Bibliografía

1. Trastornos de los eritrocitos, cap. 68. Harrison. Manual de medicina. 18° edición. McGraw Hill.
2. Pregunta MIR 1999-2000 F

Nivel de manejo del médico general: Diagnóstico: Sospecha. Tratamiento: Inicial. Seguimiento: Derivar.

Aspectos esenciales
Defectos congénitos que afectan a las proteínas plasmáticas de la coagulación.
Se sospecha frente a antecedentes de hemorragias.
La más frecuente es la Enfermedad de Von Willenbrand seguida de las hemofilias.
Se presentan como Sd. hemorragíparo.
Hemofilia A (deficit factor VIII), Hemofilia B (déficit factor IX). Recesivas ligadas al X.
El diagnóstico se confirma con pruebas funcionales, inmunológicas y test genéticos.

Caso clínico tipo
Paciente de 10 años que es traído por su madre por epistaxis espontáneos a repetición. En la anamnesis refiere también hacer hematomas con golpes leves.

Definición
Las coagulopatías congénitas son alteraciones de la hemostasia debido a mutaciones genéticas que se caracterizan por trastornos hemorrágicos que aparecen en la infancia y presentan una historia familiar conocida. Las más frecuentes son la enfermedad de Von Willebrand, caracterizada por la aparición de hemorragias cutaneomucosas en sujetos de ambos sexos y las hemofilias, siendo más frecuente la tipo A por déficit de FVIII que se presenta con hemorragias intrarticulares y musculares en varones.

Etiología-epidemiología-fisiopatología
Enfermedad de Von Willebrand: Es un trastorno congénito transmitido autosómicamente, caracterizado por el déficit cualitativo y/o cuantitativo del factor de von Willebrand (FvW). Es la coagulopatía congénita más frecuente, habiéndose calculado que en determinadas áreas puede llegar a afectar al 1% de la población, aunque los pacientes con problemas hemorrágicos graves son pocos.

El FvW se sintetiza en las células endoteliales y en los megacariocitos, existiendo también una parte que se sintetiza a nivel plaquetario. La función del FvW es facilitar la adhesión de las plaquetas al subendotelio mediante la unión a las glucoproteínas de la membrana plaquetaria GPIb y GPIIb/IIIa, siendo además la molécula transportadora del factor VIII, lo protege de la degradación.

Como el FvW es la proteína trasportadora del factor VIII de la coagulación, un descenso de FvW se acompaña de un descenso proporcional de factor VIII, de ahí que el bajo nivel de factor VIII contribuya a la expresión y gravedad del cuadro hemorrágico.

Existen distintos tipos de enfermedad dependiendo de la calidad/cantidad de FvW presente en plasma y/o plaquetas:

-Tipo 1: Es la forma más frecuente (70-75%). Consiste en un descenso del FvW en plasma (aunque a veces se afecta también la fracción plaquetaria). Se transmite de forma autosómica dominante.

-Tipo 2: Deficiencia cualitativa de FvW. El subtipo 2A corresponde al 10-15% de los casos de enfermedad de von Willebrand (EvW). Su anomalía corresponde a un déficit de multímeros de alto peso molecular en plasma y plaquetas. Ello propicia una unión anómala a su receptor plaquetario, la GPIb. El tipo de herencia es autosómica dominante.

-Tipo 3: Ausencia completa de FvW. La herencia es autosómica recesiva. Afecta de 1 a 5 pacientes por millón de habitantes.

Hemofilias: Las hemofilias son enfermedades recesivas, ligadas al cromosoma X de tal forma que el 100% de las hijas de hemofílicos son portadoras y el 50% de los hijos de mujeres portadoras son hemofílicos.

Hay tres clases de hemofilia: A, B y C. La hemofilia A se presenta en 1/10000 nacidos vivo y se debe al déficit del factor VIII, donde el 60% de los casos corresponde a enfermedad severa a causa de la inversión en la secuencia de ADN que se encuentra en el intrón 22 del gen del factor VIII. La Hemofilia B se presenta en 1/30000 nacidos vivos y se debe a déficit del factor IX, el 50 % corresponde a enfermedad severa el principal defecto molecular se debe a deleciones parciales o completas del gen. Por último, la Hemofilia C se debe a déficit del factor XI y en Chile solo se han reportado dos casos.

Diagnóstico
Las coagulopatías congénitas se sospechan cuando hay historia de hemorragias precoces y antecedentes familiares y el diagnóstico se confirma con pruebas funcionales, inmunológicas y test genéticos.

Enfermedad de Von Willebrand: Se presenta con un Sd. hemorragíparo leve a moderado donde predomina el sangrado en mucosas. Es frecuente que la menorragia sea la primera manifestación en las formas leves. También son frecuentes la epistaxis y gingivorragias espontáneas. Pueden aparecer otros síntomas como hematuria, hematemesis y melenas. Hasta en un 10% del sangrado gastrointestinal se asocia a angiodisplasia. En muchos casos no hay sangrado espontáneo y el diagnóstico se realiza después de una maniobra invasiva o quirúrgica, o tras extracción dental. Son típicos los sangrados postparto (a las 24-48 horas, tras el descenso de FvW, que aumenta durante el embarazo). Son raros los hematomas musculares y de partes blandas que normalmente se dan en el tipo 2N. Los pacientes portadores del tipo 3 tienen hemorragias graves en edades tempranas.

En el laboratorio hay un aumento del tiempo de sangría y disminución de los niveles plasmáticos del FvW antigénico (FvW:Ag). El factor VIII mostrará un descenso similar, hecho que no sucede en la hemofilia A, donde el FvW es normal. Se ve también un defecto de la aglutinación plaquetaria con ristocetina (RIPA [aglutinación inducida por ristocetina]) y en el subtipo 2N, se prolonga el TTPA (vía intrínseca).

Hemofilias: La expresión clínica es la hemorragia fundamentalmente articular, muscular, del sistema nervioso central y de partes blandas. La severidad de la clínica suele estar en relación con la cantidad de factor existente:

1. Forma severa. Cuando la actividad funcional del factor de la coagulación es indetectable, es decir inferior al 1%. Habitualmente encontraremos pacientes con sangrado espontáneo antes de los 6 meses de edad o hemorragia intracraneal en el parto.

2. Forma moderada. Los niveles de factor se encuentran entre el 1 y el 5%. El sangrado aparece generalmente antes de los dos años de edad tras producirse traumas mínimos o postmaniobras invasivas.

3. Forma leve. Los niveles de factor VIII o IX son superiores al 5% e inferiores al 40%. El sangrado es raro y puede aparecer ante traumatismos importantes o postcirugía.

Manifestaciones hemorrágicas

Hemartrosis. Es el sangrado más frecuente (65-90%). Las articulaciones que se afectan con mayor frecuencia son la rodilla, el codo, el tobillo y los hombros. Produce dolor, tumefacción e impotencia funcional. Los sangrados repetidos producen artropatía hemofílica, caracterizada por hipertrofia sinovial, desaparición del cartílago y atrofia muscular.

Hematomas musculares. Corresponde al 30% de las complicaciones hemorrágicas. Pueden complicarse con síndromes compartimentales e incluso shock hemorrágico. A la larga producen atrofia muscular. 

Hemorragia intracraneal. Es la complicación más grave, constituye entre el 2 y 13% de las complicaciones hemorrágicas. Si no hay un tratamiento rápido puede causar la muerte.

Otras complicaciones. Los hemofílicos también pueden presentar complicaciones hemorrágicas en diferentes localizaciones, destacando la hematuria y la hemorragia gastrointestinal y orofaríngea.

Al laboratorio el estudio de coagulación muestra un alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activado, junto con un tiempo de protrombina normal (factor VIII y IX son de vía intrínseca). La confirmación viene por la determinación del factor VIII o IX deficitario. En los hemofílicos, a diferencia de la EvW, el FvW:Ag es normal, así como la aglutinación plaquetaria a la ristocetina. Se han descrito un número importante de alteraciones moleculares responsables de la hemofilia A. Las técnicas moleculares se pueden aplicar en el diagnóstico de portadoras y en el diagnóstico prenatal.

Tratamiento
El manejo terapéutico del von Willebrand tiene como objetivo aumentar la cantidad circulante del FvW o mejorar su función favoreciendo la adhesión plaquetaria al subendotelio.

1-deamino-8-D-arginina-vasopresina (DDAVP) es un análogo sintético de la vasopresina capaz de liberar del endotelio FvW vascular al torrente circulatorio, con aumentos de 4-5 veces su valor basal y durante 8-10 horas. Su limitación es que sólo sirve para sujetos que sinteticen FvW normal, por tanto los tipo 1. En el tipo 3 es ineficaz y en el tipo 2 la respuesta es variable. Se recomienda hacer una prueba previa a su uso terapéutico, ya que hasta un 25% de los pacientes no responde. La dosis recomendada es 0,3 g/kg en 100 cc de suero fisiológico a infundir durante 20- 30 minutos. Se puede repetir la dosis cada 12-24 horas. Si se administra repetidamente a intervalos cortos hay peligro de taquifilaxia. El DDAVP está contraindicado en el tipo 2B al producir trombocitopenia, y en niños menores de 3 años con antecedentes de convulsiones, patología cardiovascular y polidipsia.

Agentes antifibrinolíticos: para las hemorragias mucocutáneas se ha mostrado especialmente útil la administración de ácido aminocaproico y ácido tranexámico. Su indicación es por vía oral, tópica o endovenosa. Está contraindicado en las hematurias.

Los estrógenos de síntesis, con o sin progestágenos, son útiles en las menorragias.

Tratamiento sustitutivo con hemoderivados: en los casos de tipo III o en situaciones donde es necesario mantener niveles elevados de forma continuada de FvW se debe recurrir a los concentrados plasmáticos del factor VIII/FvW. La utilización de preparados exclusivos del factor VIII purificado no deben utilizarse. Para la cirugía mayor se recomienda mantener concentraciones plasmáticas de FvW en torno al 50%, y para la cirugía menor alrededor del 30%. Los pacientes tipo 3 tratados con concentrados plasmáticos del factor VIII/FvW pueden llegar a desarrollar una seria complicación como es la aparición de inhibidores al FvW. El tratamiento de elección para las hemofilias son los liofilizados, crioprecipitados y plasma fresco. Esta terapia puede usarse como profilaxis y como manejo de hemorragias agudas.

Seguimiento
Derivar a hematología.

Bibliografía

1. V. Roldán, V. Pérez-Andreu, M.J. López-Poveda, V. Vicente. Coagulopatías congénitas. Medicine – Programa de Formación Médica Continuada Acreditado. Serie 10, N° 22, 2008.
2. José Antonio Páramo Fernández, A. Fernández del Carril, N. Martínez Calle. Coagulopatías congénitas. Medicine – Programa de Formación Médica Continuada Acreditado. Serie 11, N° 22, 2012.
3. Guía Clínica Hemofilia. Ministerio de Salud. Santiago: Minsal, 2013.

1.- Definición del examen:

La Biopsia de Médula Ósea es un examen invasivo que se utiliza como herramienta diagnóstica en desórdenes hematológicos, y consiste en la toma de una muestra de tejido (médula ósea) en bloque y su visualización bajo microscopio para evaluación de precursores hematológicos.

2.- Forma de realización del examen:

Preparación del paciente:

1) Ubicar al paciente en decúbito lateral con la extremidad de carga recta y la extremidad libre flectada.

2) Palpar la cresta ilíaca y marcar el sitio de muestra con un lápiz.

3) Utilizar técnica aséptica: Uso de guantes, pechera. Delimitar campo estéril, realizar aseo con solución antiséptica (ej. Clorhexidina) con gasa en forma excéntrica.

Procedimiento:

1) Realizar infiltración con anestésico local (ej. 10ml Lidocaína al 1%), primero creando una pápula con una aguja Nº25 y luego cambiar a aguja Nº22 para infiltración en siguientes planos.

2) Realizar una incisión pequeña en la piel.

3) Insertar la aguja para Médula Ósea con el estilete.

4) Cuando se contacte tejido óseo, retirar el estilete, luego rotar esta aguja sobre su eje en ambos sentidos , lentamente, hasta penetrar la cortical y acceder a la médula ósea (cuando se percibe una súbita disminución en la resistencia del tejido). La profundidad debe ser de aprox. 1,3-3cm del tejido medular.

5) En la médula ósea, proceder avanzando para soltar la muestra, luego retrocediendo 2-3, para luego avanzar cambiando ligeramente el ángulo para asegurar la muestra)

6) Retirar lentamente la aguja rotando la aguja nuevamente en ambos sentidos en forma alternada.

7) Aplicar presión en la zona de punción para evitar sangrado.

8) Con una aguja gruesa, desplazar la muestra desde la aguja de M.O. hacia un frasco con formalina.

Posterior al examen:

Indicar reposo del paciente por 5-10min con presión firme con gasa para aplicar presión sobre herida.

No mojar herida durante 48h.

3.- Cuáles son las indicaciones del examen:

Diagnóstico, Etapificación y Monitorización terapéutica para T. Linfoproliferativos y Mieloproliferativos.

Evaluación de citopenias, trombocitosis, leucocitosis, anemia, estado de depósitos de hierro

Estudio de Fiebre de Origen Desconocido (no es de primera línea).

Diagnóstico de Enfermedades de depósito, enfermedades granulomatosas, tóxicas o carenciales.

4.- Contraindicaciones del examen:

Infección activa en el sitio de punción (relativa, se puede cambiar el sitio de punción).

Paciente hemodinámicamente inestable.

5.- Informe que entrega el especialista que realiza el examen:

Nombre de Institución

Nº de Biopsia

Detalles del paciente: Nombre completo, RUT, edad, fecha de nacimiento, sexo, datos de contacto.

Nombre de Médico Informante

Nombre de Médico Solicitante

Fecha de procedimiento

Historia Clínica Significativa (incluyendo hallazgos de examen físico antec. QMT y/o RT, terapia con citoquinas y exámenes de laboratorio perinentes.

Indicación de solicitud de examen

Procedimiento realizado

Sitio de origen de la muestra

Longitud de la muestra

Calidad y apariencia macroscópica de la muestra

Porcentajes y patrón de celularidad

Arquitectura ósea

Ubicación, Nº, Morfología y Patrón de Diferenciación para líneas eritroide, mieloide y megacariocítica, linfocitos, plasmocitos y macrófagos.

Células anormales y/o infiltrados

Tinciones

Inmuno histoquímica e Histoquímica

Otros exámenes (ej. FISH, PCR)

Conclusión

Código de enfermedad

Firma y fecha de informe

6.- Interpretación del informe que entrega examen:

Si el examen resulta informado como normal con buena calidad de muestra, considerar diagnósticos diferenciales como causantes de sintomatología de paciente.

Si el examen resulta alterado, dependerá del diagnóstico planteado el estudio complementario (ej. etapificación si es Neoplasia Maligna).

7.- Signos de alarma:

Infiltración medular

Médula acelular/hipoacelular

Células con atipias

Alteración en la razón Mieloide/Eritroide

8.- Riesgos del examen:

• Hemorragia
• Ruptura de aguja
• Infecciones

9.- Bibliografía:

http://emedicine.medscape.com/article/207575-overview#a1

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