Coagulopatías congénitas (hemofilias, von Willebrand)

Nivel de manejo del médico general: Diagnóstico: Sospecha. Tratamiento: Inicial. Seguimiento: Derivar.

Aspectos esenciales
Defectos congénitos que afectan a las proteínas plasmáticas de la coagulación.
Se sospecha frente a antecedentes de hemorragias.
La más frecuente es la Enfermedad de Von Willenbrand seguida de las hemofilias.
Se presentan como Sd. hemorragíparo.
Hemofilia A (deficit factor VIII), Hemofilia B (déficit factor IX). Recesivas ligadas al X.
El diagnóstico se confirma con pruebas funcionales, inmunológicas y test genéticos.

Caso clínico tipo
Paciente de 10 años que es traído por su madre por epistaxis espontáneos a repetición. En la anamnesis refiere también hacer hematomas con golpes leves.

Definición
Las coagulopatías congénitas son alteraciones de la hemostasia debido a mutaciones genéticas que se caracterizan por trastornos hemorrágicos que aparecen en la infancia y presentan una historia familiar conocida. Las más frecuentes son la enfermedad de Von Willebrand, caracterizada por la aparición de hemorragias cutaneomucosas en sujetos de ambos sexos y las hemofilias, siendo más frecuente la tipo A por déficit de FVIII que se presenta con hemorragias intrarticulares y musculares en varones.

Etiología-epidemiología-fisiopatología
Enfermedad de Von Willebrand: Es un trastorno congénito transmitido autosómicamente, caracterizado por el déficit cualitativo y/o cuantitativo del factor de von Willebrand (FvW). Es la coagulopatía congénita más frecuente, habiéndose calculado que en determinadas áreas puede llegar a afectar al 1% de la población, aunque los pacientes con problemas hemorrágicos graves son pocos.

El FvW se sintetiza en las células endoteliales y en los megacariocitos, existiendo también una parte que se sintetiza a nivel plaquetario. La función del FvW es facilitar la adhesión de las plaquetas al subendotelio mediante la unión a las glucoproteínas de la membrana plaquetaria GPIb y GPIIb/IIIa, siendo además la molécula transportadora del factor VIII, lo protege de la degradación.

Como el FvW es la proteína trasportadora del factor VIII de la coagulación, un descenso de FvW se acompaña de un descenso proporcional de factor VIII, de ahí que el bajo nivel de factor VIII contribuya a la expresión y gravedad del cuadro hemorrágico.

Existen distintos tipos de enfermedad dependiendo de la calidad/cantidad de FvW presente en plasma y/o plaquetas:

-Tipo 1: Es la forma más frecuente (70-75%). Consiste en un descenso del FvW en plasma (aunque a veces se afecta también la fracción plaquetaria). Se transmite de forma autosómica dominante.

-Tipo 2: Deficiencia cualitativa de FvW. El subtipo 2A corresponde al 10-15% de los casos de enfermedad de von Willebrand (EvW). Su anomalía corresponde a un déficit de multímeros de alto peso molecular en plasma y plaquetas. Ello propicia una unión anómala a su receptor plaquetario, la GPIb. El tipo de herencia es autosómica dominante.

-Tipo 3: Ausencia completa de FvW. La herencia es autosómica recesiva. Afecta de 1 a 5 pacientes por millón de habitantes.

Hemofilias: Las hemofilias son enfermedades recesivas, ligadas al cromosoma X de tal forma que el 100% de las hijas de hemofílicos son portadoras y el 50% de los hijos de mujeres portadoras son hemofílicos.

Hay tres clases de hemofilia: A, B y C. La hemofilia A se presenta en 1/10000 nacidos vivo y se debe al déficit del factor VIII, donde el 60% de los casos corresponde a enfermedad severa a causa de la inversión en la secuencia de ADN que se encuentra en el intrón 22 del gen del factor VIII. La Hemofilia B se presenta en 1/30000 nacidos vivos y se debe a déficit del factor IX, el 50 % corresponde a enfermedad severa el principal defecto molecular se debe a deleciones parciales o completas del gen. Por último, la Hemofilia C se debe a déficit del factor XI y en Chile solo se han reportado dos casos.

Diagnóstico
Las coagulopatías congénitas se sospechan cuando hay historia de hemorragias precoces y antecedentes familiares y el diagnóstico se confirma con pruebas funcionales, inmunológicas y test genéticos.

Enfermedad de Von Willebrand: Se presenta con un Sd. hemorragíparo leve a moderado donde predomina el sangrado en mucosas. Es frecuente que la menorragia sea la primera manifestación en las formas leves. También son frecuentes la epistaxis y gingivorragias espontáneas. Pueden aparecer otros síntomas como hematuria, hematemesis y melenas. Hasta en un 10% del sangrado gastrointestinal se asocia a angiodisplasia. En muchos casos no hay sangrado espontáneo y el diagnóstico se realiza después de una maniobra invasiva o quirúrgica, o tras extracción dental. Son típicos los sangrados postparto (a las 24-48 horas, tras el descenso de FvW, que aumenta durante el embarazo). Son raros los hematomas musculares y de partes blandas que normalmente se dan en el tipo 2N. Los pacientes portadores del tipo 3 tienen hemorragias graves en edades tempranas.

En el laboratorio hay un aumento del tiempo de sangría y disminución de los niveles plasmáticos del FvW antigénico (FvW:Ag). El factor VIII mostrará un descenso similar, hecho que no sucede en la hemofilia A, donde el FvW es normal. Se ve también un defecto de la aglutinación plaquetaria con ristocetina (RIPA [aglutinación inducida por ristocetina]) y en el subtipo 2N, se prolonga el TTPA (vía intrínseca).

Hemofilias: La expresión clínica es la hemorragia fundamentalmente articular, muscular, del sistema nervioso central y de partes blandas. La severidad de la clínica suele estar en relación con la cantidad de factor existente:

1. Forma severa. Cuando la actividad funcional del factor de la coagulación es indetectable, es decir inferior al 1%. Habitualmente encontraremos pacientes con sangrado espontáneo antes de los 6 meses de edad o hemorragia intracraneal en el parto.

2. Forma moderada. Los niveles de factor se encuentran entre el 1 y el 5%. El sangrado aparece generalmente antes de los dos años de edad tras producirse traumas mínimos o postmaniobras invasivas.

3. Forma leve. Los niveles de factor VIII o IX son superiores al 5% e inferiores al 40%. El sangrado es raro y puede aparecer ante traumatismos importantes o postcirugía.

Manifestaciones hemorrágicas

Hemartrosis. Es el sangrado más frecuente (65-90%). Las articulaciones que se afectan con mayor frecuencia son la rodilla, el codo, el tobillo y los hombros. Produce dolor, tumefacción e impotencia funcional. Los sangrados repetidos producen artropatía hemofílica, caracterizada por hipertrofia sinovial, desaparición del cartílago y atrofia muscular.

Hematomas musculares. Corresponde al 30% de las complicaciones hemorrágicas. Pueden complicarse con síndromes compartimentales e incluso shock hemorrágico. A la larga producen atrofia muscular. 

Hemorragia intracraneal. Es la complicación más grave, constituye entre el 2 y 13% de las complicaciones hemorrágicas. Si no hay un tratamiento rápido puede causar la muerte.

Otras complicaciones. Los hemofílicos también pueden presentar complicaciones hemorrágicas en diferentes localizaciones, destacando la hematuria y la hemorragia gastrointestinal y orofaríngea.

Al laboratorio el estudio de coagulación muestra un alargamiento del tiempo de tromboplastina parcial activado, junto con un tiempo de protrombina normal (factor VIII y IX son de vía intrínseca). La confirmación viene por la determinación del factor VIII o IX deficitario. En los hemofílicos, a diferencia de la EvW, el FvW:Ag es normal, así como la aglutinación plaquetaria a la ristocetina. Se han descrito un número importante de alteraciones moleculares responsables de la hemofilia A. Las técnicas moleculares se pueden aplicar en el diagnóstico de portadoras y en el diagnóstico prenatal.

Tratamiento
El manejo terapéutico del von Willebrand tiene como objetivo aumentar la cantidad circulante del FvW o mejorar su función favoreciendo la adhesión plaquetaria al subendotelio.

1-deamino-8-D-arginina-vasopresina (DDAVP) es un análogo sintético de la vasopresina capaz de liberar del endotelio FvW vascular al torrente circulatorio, con aumentos de 4-5 veces su valor basal y durante 8-10 horas. Su limitación es que sólo sirve para sujetos que sinteticen FvW normal, por tanto los tipo 1. En el tipo 3 es ineficaz y en el tipo 2 la respuesta es variable. Se recomienda hacer una prueba previa a su uso terapéutico, ya que hasta un 25% de los pacientes no responde. La dosis recomendada es 0,3 g/kg en 100 cc de suero fisiológico a infundir durante 20- 30 minutos. Se puede repetir la dosis cada 12-24 horas. Si se administra repetidamente a intervalos cortos hay peligro de taquifilaxia. El DDAVP está contraindicado en el tipo 2B al producir trombocitopenia, y en niños menores de 3 años con antecedentes de convulsiones, patología cardiovascular y polidipsia.

Agentes antifibrinolíticos: para las hemorragias mucocutáneas se ha mostrado especialmente útil la administración de ácido aminocaproico y ácido tranexámico. Su indicación es por vía oral, tópica o endovenosa. Está contraindicado en las hematurias.

Los estrógenos de síntesis, con o sin progestágenos, son útiles en las menorragias.

Tratamiento sustitutivo con hemoderivados: en los casos de tipo III o en situaciones donde es necesario mantener niveles elevados de forma continuada de FvW se debe recurrir a los concentrados plasmáticos del factor VIII/FvW. La utilización de preparados exclusivos del factor VIII purificado no deben utilizarse. Para la cirugía mayor se recomienda mantener concentraciones plasmáticas de FvW en torno al 50%, y para la cirugía menor alrededor del 30%. Los pacientes tipo 3 tratados con concentrados plasmáticos del factor VIII/FvW pueden llegar a desarrollar una seria complicación como es la aparición de inhibidores al FvW. El tratamiento de elección para las hemofilias son los liofilizados, crioprecipitados y plasma fresco. Esta terapia puede usarse como profilaxis y como manejo de hemorragias agudas.

Seguimiento
Derivar a hematología.

Bibliografía

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3. Guía Clínica Hemofilia. Ministerio de Salud. Santiago: Minsal, 2013.