Dislipidemias

Aspecto esenciales:

• La acumulación de lipoproteínas ricas en Apolipoproteína B (ApoB) es el proceso clave en la iniciación y progresión de placas ateroescleróticas.
• Se define dislipidemia por niveles anormales de lípidos en la sangre.
• El manejo debe basarse en el riesgo cardiovascular (RCV) individual.
• Niveles de Colesterol LDL >190 mg/dL se considera de alto RCV, independientemente de la presencia y/o ausencia de otros factores de riesgo
• El tratamiento consta de medidas no farmacológicas y farmacológicas.
• Se debe comenzar un tamizaje de la enfermedad a partir desde los 20 años, cada 5 años como máximo, con un perfil lipídico completo.

Caso clínico tipo:

Paciente 40 años, hipertenso y diabético, con poca  adherencia al tratamiento, que en control cardiovascular se pesquisa en exámenes de rutina un Colesterol LDL > 130 mg/dL.

Definición:

Concentraciones anormales de lípidos en la sangre: colesterol total (Col-total)  o asociado a lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de baja densidad (LDL) y triglicéridos (TG), las cuales implican un aumento significativo del RCV.

Clasificaciones:

Se puede clasificar a las dislipidemias según su etiopatogenia en:
-Dislipidemias primarias (genéticas): Son el grupo más frecuente, pudiendo ser de tipo poligénica en primer lugar y con alta asociación a factores ambientales, o monogénica como la hipercolesterolemia familiar u otras patologías de baja frecuencia caracterizados por mutaciones en proteínas participantes del metabolismo lipídico.

Hipercolesterolemia aislada	Hipertrigliceridemia aislada	Dislipidemias Mixtas	HDL bajo
Hipercolesterolemia familiar	Déficit de lipasa lipoproteica	Disbetalipoporoteinemia	Déficit de APO A1
Dislipidemia familiar combinada	Déficit APO C2	Déficit de APO C2 y lipasa lipoproteica severo
Hipercolesterolemia poligénica	Sobre expresión APO C3	Dislipidemia familiar combinada

-Dislipidemias secundarias: Pueden generarse alteraciones en el perfil lipídico como resultado de patologías tiroideas, insuficiencia renal crónica, colestasias, hipercortisolismo, anorexia nerviosa o distintos fármacos de índole hormonal (progestágenos, corticoides, inhibidores de proteasas).

Hipercolesterolemia aislada	Hipertrigliceridemia  aislada	Dislipidemias Mixtas	HDL bajo
Síndrome nefrótico	Diabetes	Diabetes	Diabetes
Colestasias	Insulinorresistencia	Síndrome nefrótico	Obesidad
Hipotiroidismo	Obesidad	Obesidad
	Insuficiencia renal
	Síndrome nefrótico

O de acuerdo a su presentación clínica:
-Hipercolesterolemia.

• Se refiere al aumento de los niveles plasmáticos de colesterol, particularmente LDL-C, por sobre los niveles considerados adecuados según el RCV de la persona.
• Dentro del cuadro clínico, algunos signos de hipercolesterolemia familiar incluyen xantomas y arco corneal.
• Laboratorio con LDL-C ≥ 190 mg/ dL en la persona y familiares de primer grado y/o ateromatosis precoz (< 55 años en hombres y < 60 años en mujeres) pueden aumentar también sospecha de hipercolesterolemia familiar.

-Hipertrigliceridemia severa.

• Hipertrigliceridemia severa ha sido definido a partir de distintos puntos de corte, siendo el más extendido valores plasmáticos ≥ 500.
• Sobre este valor se recomiendan terapias focalizadas en la disminución de niveles debido al riesgo de pancreatitis aguda 
• Aumento de triglicéridos pareciera no estar en directa relación a un mayor RCV. Estudios más recientes no han visto una reducción significativa en el RCV una vez ajustado por el descenso en colesterol no HDL, el cual está siendo propuesto actualmente como una nueva meta a seguir en el tratamiento.

-Dislipidemia aterogénica.

• Se refiere a la coexistencia de niveles elevados de LDL-C, TG y niveles bajos de HDL-C
• Pacientes con Diabetes Mellitus poseen una ateromatosis acelerada debido a la glicosilación de las distintas lipoproteínas, lo que aumenta su potencial inflamatorio.

Fisiopatología:

La ateromatosis vascular es el evento crítico en las distintas manifestaciones de la enfermedad cardiovascular en los distintos territorios vasculares (coronario, cerebral, apendicular).

Lipoproteínas compuestas por ApoB tienen la capacidad de atravezar la barrera endotelial (favorecida en caso de disfunción endotelial) e iniciar un proceso complejo de inflamación local que deriva en el depósito de lípidos y la formación inicial de la placa de ateroma. 

Esta exposición por tiempos prolongados favorece la precipitación de mayores cantidades de dichas lipoproteínas en la pared vascular y el crecimiento progresivo de la placa, llevando con el tiempo a una estenosis crítica o a eventuales accidentes de placa.

LDL es la lipoproteína con mayor contenido de ApoB, lo cual es consistente con estudios que muestran la relación más estrecha entre sus niveles y el RCV que con las distintas otras lipoproteínas, encontrándose actualmente una relación directa que sugiere que a menores niveles menor es el RCV sin haberse definido un punto en el cual se pierde dicha relación. Colesterol no HDL sería una evaluación matemática de todas las lipoproteínas que contienen ApoB y que podría reflejar con mayor precisión el riesgo a futuro en casos de obesidad, diabetes o niveles muy bajos de LDL-C o muy altos de TG, en donde es posible que los niveles de LDL-C subestimen la cantidad de colesterol plasmático total y la concentración total de ApoB plasmático.

Diagnóstico:

El diagnóstico se basa en los niveles de Col-total, LDL, HDL y TG. Para esto se realiza un perfil lipídico, el cual de acuerdo a la evidencia actual no requiere ayuno previo para una correcta interpretación de riesgo a futuro en una evaluación de tamizaje.

Actualmente este examen es parte de la evaluación de rutina en la evaluación médica preventiva, motivada por la alta prevalencia de los distintos factores de riesgo cardiovasculares en la población chilena.

	Valores normales	Niveles de riesgo
Col- total	<200 mg/dl.	Nivel de riesgo >240 mg/dl.
TG	<150 mg/dl.	Nivel de riesgo >200 mg/dl. Alto riesgo >500 mg/dl.
LDL	Según RCV	Alto riesgo >190 mg/dl.
Col no-HDL	<30 mg/dL por sobre meta de LDL
HDL	>50 mg/dl en mujeres.>40 mg/dl en hombres.	Nivel de riesgo <35-40 mg/dl.

Actualmente un paciente con niveles de Colesterol LDL >190mg/dL se considera de alto RCV independientemente de la presencia y/o ausencia de otros factores de riesgo.

Tratamiento

-Objetivo primario: disminuir LDL-C de acuerdo a meta según RCV

– Objetivo secundario: corregir niveles de los demás parámetros del perfil lipídico

	Meta de tratamiento
LDL-C	– Muy alto RCV: < 55 mg/dL y <50% de niveles basales – Alto RCV: < 70 mg/dL y <50% de niveles basales – Moderado RCV: < 100 mg/dL – Bajo RCV: < 116 mg/dL
Col No-HDL	– Muy alto RCV: < 85 mg/dL – Alto RCV: < 100 mg/dL – Moderado RCV: < 130 mg/dL
Triglicéridos	– Sin meta, pero < 150 mg/dL asociado a menor riesgo

Tratamiento no farmacológico:

-Promoción actividad física: recomendaciones actuales en al menos 30 min por día de ejercicios aeróbicos asociado a 2 o 3 días a la semana con ejercicios de fuerza.

–Dieta baja en carbohidratos simples, colesterol, grasas saturadas, rica en fibra, ácidos grasos insaturados, omega3. Pautas con evidencia incluyen la dieta mediterránea y la dieta DASH (focalizada en pacientes con hipertensión arterial)

–Suspensión de tabaco y disminuir ingesta de alcohol.

Tratamiento farmacológico

Recomendaciones actuales abogan por el inicio de tratamiento farmacológico en todo paciente con niveles de colesterol fuera de meta, para lo cual existen diversas familias farmacológicas como opciones, entre las que se encuentran:

-Estatinas: Son los fármacos de primera linea en este manejo. Mecanismo de acción se basa en la inhibición competitiva de la enzima HMG-CoA reductasa con efecto dosis dependiente, distinguiéndose así rangos de dosis alta y baja, con disminución esperada de acuerdo a cada dosis y fármaco.

Clasificación de tratamiento	Reducción d LDL-C	Fármaco y dosis diaria
Alta intensidad	≥ 50%	– Atorvastatina 40-80 mg – Rosuvastatina 20-40 mg
Moderada intensidad	30-50%	– Atorvastatina 10-20 mg – Rosuvastatina 5-10 mg – Simvastatina 20-40 mg – Pravastatina 40-80 mg
Baja intensidad	< 30%	– Simvastatina 10 mg – Pravastatina 10-20 mg

Asociado a esto, se han descrito efectos diversos a nivel sistémico sin relación con disminución de LDL que disminuyen el RCV en base a propiedades anti-inflamatorias (efectos pleiotrópicos), razón por la cual se recomienda su inicio también en todo paciente posterior al diagnóstico de cualquier forma de enfermedad cardiovascular aguda o crónica.

Reacciones adversas son usualmente asociadas a molestias gastrointestinales durante las primeras 2 semanas de tratamiento. Otras manifestaciones que requieren mayor vigilancia son reacciones del tipo miopáticas, las cuales pueden presentarse al inicio del tratamiento o posteriormente a lo largo de su uso y pueden llegar a provocar incluso una rabdomiolisis inducida por estatinas. Este riesgo aumenta considerablemente al usarse en conjunto con gemfibrozilo (mayor seguridad con otros fibratos), por lo que dicha asociación está contraindicada.

-Ezetimibe: Actualmente reconocido como el fármaco de segunda línea en aquellas dislipidemias en las que no se logra meta de LDL pese a alcanzar dosis máxima tolerada de estatinas. Esta asociación ha logrado disminuir un extra 20-27% en el LDL-C por sobre lo logrado por las estatinas, con la consiguiente reducción del RCV.

Mecanismo de acción basado en la inhibición de la absorción intestinal de colesterol biliar en el intestino delgado. Esto provoca por una parte una disminución en la absorción dietaria de colesterol, una disminución en la circulación enterohepática del mismo y el consiguiente aumento del uso de colesterol sanguíneo en la producción de sales biliares, aumentando finalmente su excresión intestinal.

-Fibratos: Son el medicamento de primera linea en el manejo de la hipertrigliceridemia severa, al actuar en distintos pasos del metabolismo lipídico y lipoprotéico mediante su efecto agonista de PPAR-A. Si bien poseen efecto reductor de LDL-C, este es mas bien reducido en comparación a las demás estrategias terapéuticas disponibles.

Generalmente bien tolerados, con malestar gastrointestinal reportado en cerca del 5% de pacientes que lo usan, tienen como principal precausión el uso discutido en conjunto con estatinas previamente. Fenobifrato y ciprofibrato, al funcionar por vías metabólicas distintas a gembibrozilo, poseen menor riesgo de rabdomiolisis.

-Inhibidores de PCSK9: Se ha visto que niveles elevados de esta proteína se asocia a una menor concentración de receptores de LDL en la membrana celular, disminuyendo su absorción sanguinea por parte de las distintas células del cuerpo. Bajo este concepto es que se han desarrollado anticuerpos monoclonales específicos para esta proteína, logrando una reducción de aproximadamente entre 40-70% del LDL-C con su uso.

Actualmente su uso aún se encuentra en estudio en ensayos clínicos poblacionales para evaluar el efecto en la comunidad del medicamento y su aplicabilidad en las estrategias hipolipemiantes.

Seguimiento:

Todo paciente con dislipidemia debería tener un seguimiento con un perfil lipídico completo, en donde se observen las variaciones en las distintas lipoproteínas del perfil en respuesta al tratamiento farmacológico y no farmacológico. De manera ideal se debería hacer un control cada 3 meses en todo paciente que no haya cumplido la meta de tratamiento y que por lo tanto requiera un ajuste de dosis.

Una vez logrado la meta, el seguimiento debiera seguir siendo con perfil lipídico, pero con una periodicidad adaptada según el RCV individual de la persona y de acuerdo a la programación del programa se salud cardiovascular. Esto quiere decir que los pacientes de alto RCV se debieran controlar cada 3 meses condistintos profesionales, aquellos de moderado riesgo cada 6 meses con distintos profesionales y de manera anual en caso de los pacientes con riesgo bajo.

Bibliografía

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