Leucemias agudas

Leucemias Agudas

Generalidades de Leucemias

Se entiende por leucemia una neoplasia maligna derivada de la proliferación anormal de leucocitos en la médula ósea que secundariamente pasarán a circular al torrente sanguíneo.

Las primeras descripciones de casos de leucemia se realizaron en el año 1845. En 1846 Wirchow publicó algunas características anatomopatológicas de las leucemias y plantea que su origen estaba relacionado con una producción incontrolada de elementos sanguíneos en la médula ósea.

Las leucemias se clasifican en crónicas (tema que se trata en otro apunte) y agudas. 

Leucemias Agudas

1. Definición y epidemiología

Las leucemias agudas son enfermedades clonales malignas de las células hematopoyéticas, caracterizadas por la presencia de más de un 20% blastos (célula hematopoyética inmadura) en la médula ósea o en la sangre periférica.

Se produce una proliferación clonal de un blasto, secundaria a una alteración genética adquirida, que pierde la capacidad normal de diferenciación y apoptosis. Los blastos infiltran la médula ósea, desplazando la hematopoyesis normal por lo que se provoca un descenso progresivo de las tres series sanguíneas, y luego pasan a la circulación sanguínea y a otros tejidos.

Las leucemias agudas se subdividen, según el tipo celular que le da origen, en:

• Leucemia mieloide aguda (LMA), cuando proviene de una célula mieloide, o
• Leucemia linfoblástica (LLA), cuando su origen es una célula linfoide.

Existe un grupo reducido (2%) que puede tener características de las dos líneas celulares (Leucemias bifenotípicas) o dos clones simultáneos de orígenes diversos (leucemia aguda bilineal).

La leucemia aguda es una patología infrecuente, corresponden a un 50% de todas las leucemias y representan menos del 3% del total de los cánceres con 3 a 4 casos nuevos x 100.000 hbt / año. Presenta un leve predominio de sexo masculino, con una relación de 1,5: 1.

La LLA es más frecuente en la población pediátrica, con una incidencia máxima entre los 2 y 3 años. Dentro de las LLA, la más frecuente es la de estirpe B (80-85%).

La LMA es más frecuente en adultos. La incidencia aumenta con la edad: es de 1.7 en personas menores de 65 años de edad, y de 15.9 en los mayores de 65 años. La mediana de edad al diagnóstico es 67 años.

Esta patología está incluida dentro de las garantías explícitas de salud (GES).

2. Etiopatogenia

La causa es desconocida, pero se conocen factores que se asocian con la enfermedad:

• Genéticos: En un 10% de los casos se pueden reconocer factores que participan de la patogenia. Los gemelos univitelinos de pacientes con leucemia aguda tienen una alta posibilidad de desarrollar también la enfermedad (20%). Además, las enfermedades congénitas asociadas a fragilidad cromosómica (como Anemia de Fanconi, Sd. De Down, Sd. Klinefelter) así como aquellas que comprometen la inmunidad (como Sd. Ataxia- telangectasia, agamaglobulinemia, Sd de Wiskott –Aldrich) se asocian a un mayor riesgo de desarrollar leucemia aguda.

• Radiación ionizante: la frecuencia de la enfermedad es mayor entre las personas expuestas a dosis altas de radiación, como las víctimas de los bombardeos de Hiroshima y Nagasaki, en pacientes que han recibido radioterapia y en menor medida en radiólogos.

• Exposiciones químicas y ambientales: Exposición crónica a bencenos y a drogas alquilantes se relaciona con mayor riesgo de LMA. Las infecciones por algunos virus, como el HTLV1 se asocia con leucemia y linfoma T del adulto.

• Evolución de enfermedades hematopoyética: Enfermedades que tienen alto riesgo de evolucionar a leucemias agudas como síndrome mieloproliferativo crónico y mielodisplásico.

La translocación cromosómica es el mecanismo genético más importante involucrado en la patogenia de la leucemia aguda. Esta alteración puede activar un proto-oncogen, que determina la síntesis aumentada de una proteína anormal, que altera la diferenciación, la velocidad de crecimiento y la sobrevida de la célula comprometida.

De esta manera la célula neoplásica adquiere una ventaja replicativa respecto a la población de células normales acumulándose en la médula ósea, desplazando la hematopoyesis normal e invadiendo la sangre periférica y otros órganos.

3. Clasificación

Las LMA y LMA se pueden clasificar según la morfología de los blastos y de las células hematopoyéticas remanentes como se muestra en la tabla (Clasificación FAB, Franco Americana Británica):

Los blastos mieloides tienen, en general, granulación y bastones de Auer (inclusiones que se tiñen en elcitoplasmade precursores degranulocitos) en las variedades M1, M2, M3 y M4. Los linfoides no los tienen.

La clasificación de la OMS introduce algunos cambios que tienen en cuenta nuevos conceptos en la biología de las LMA, especialmente a nivel citogenético, inmunológico y molecular. La clasificación de la OMS es la siguiente:

I) LMA con anomalías genéticas recurrentes:

a) t(8;21), t(15;17), inv (16), t(9;11), t(6;9), inv(3), t(1;22).

b) mutaciones NPM1, FLT3, CEBPA.

II) LMA con DISPLASIA.

III) LMArelacionadas con tratamientos previos (agentes alquilantes o inhibidores de la topoisomerasa II).

IV) LMA no categorizadas previamente, que incluyen:

a) Subtipos de la clasificación FAB.

b) Leucemia aguda basofílica.

c) Panmielosis aguda con mielofibfrosis.

V) Sarcoma mieloide.

VI) Proliferaciones mieloides en relación con el síndrome de Down.

VII) Neoplasias de células blásticas dendríticas plasmocitoides

El estudio del inmunofenotipo del clon leucémico permite conocer con mayor precisión el origen de la enfermedad. Este estudio identifica los antígenos de superficie de las células leucémicas y por lo tanto confirma su origen hematopoyético, su inmadurez y si se trata de serie linfoide o mieloide.

Cuando se trata de LLA, el inmunofenotipo también permite identificar si es de estirpe B o T, y el grado de diferenciación en cada caso, como se observa en la siguiente tabla:

El estudio del inmunofenotipo en el caso de las LMA permite la detección de antígenos monocitoides, eritroides y megacariocíticos, además de los antígenos de superficie mieloides comunes a todas (CD33, CD117, CD13 entre otros).

4. Manejo clínico

Existe una guía AUGE al respecto (Guía clínica AUGE de Leucemias en personas de 15 años y más, 2013).

5. Clínica de las Leucemias Agudas

Manifestaciones clínicas

Las leucemias agudas son de instalación rápidamente progresiva, los síntomas suelen instalarse en uno o dos meses. La clínica de las leucemias agudas suele ser inespecífica por lo que se requiere un alto índice de sospecha para llegar a diagnosticarla. Prácticamente en todo paciente con Leucemia aguda se produce síndrome anémico, infecciones y aparición fácil de hematomas y sangramiento. Estos síntomas son secundarios a la infiltración medular por las células leucémicas que produce desplazamiento de la hematopoyesis normal y pancitopenia secundaria.

La caída de los glóbulos rojos explica el síndrome anémico, presente en más del 80% de los pacientes, con sus síntomas y signos correspondientes: astenia, adinamia, palidez, taquicardia.

La caída de los neutrófilos explica la predisposición que tienen estos pacientes de presentar infecciones habituales con presentaciones atípicas: fiebre alta, escasos signos inflamatorios locales, gran toxicidad sistémica y refractariedad al tratamiento. Finalmente, la presencia de trombocitopenia explica la aparición de síndrome purpúrico, con petequias, equímosis, gingivorragia, epistaxis y metrorragia.

En la variante M3, y en menor medida la M5, es característica la aparición de coagulación intravascular diseminada, que puede ser grave y conlleva un importante riesgo de hemorragia cerebral.

En el caso de las LLA el paciente puede presentar linfoadenopatías generalizadas de mediano tamaño. Cuando se trata de una leucemia linfoblástica T, puede presentarse Síndrome de vena cava superior por asociarse a la presencia de masa tímica leucémica.

La infiltración blástica de otros órganos produce la aparición de hepatoesplenomegalia, adenopatías, dolor óseo, infiltración del sistema nervioso central (fundamentalmente en las LLA y en LMA variante M4 y M5), masa mediastínica por crecimiento del timo, infiltración de la piel y encías e infiltración testicular.

Como se muestra en la tabla, los síntomas derivados del síndrome anémico son los referidos con mayor frecuencia. Ocasionalmente el motivo de consulta puede estar en relación a artritis simétricas de grandes articulaciones secundarias al depósito de cristales de ácido úrico.

Laboratorio general y específico

En el laboratorio general es importante el hemograma, que muestra anemia y trombocitopenia en el 80% de los pacientes. El recuento de leucocitos puede ser normal, elevado o estar disminuido, sin embargo suele observarse neutropenia.

La presencia de blastos en sangre periférica es habitual, aunque la ausencia de ellos no descarta el diagnóstico. Dependiendo de la calidad del equipo los blastos serán marcados como linfocitos, monocitos o blastos propiamente tal.

El perfil bioquímico suele ser normal, aunque alteraciones hepáticas colestásicas pueden ser evidencia de la infiltración de este órgano.

Otro elemento de laboratorio general que apoya la sospecha diagnóstica es la presencia de elevación de la LDH. De esta manera, la presencia de un paciente con síntomas de anemia, fiebre, síndrome purpúrico, que presente una pancitopenia en el hemograma y LDH elevada debe hacer plantear una leucemia aguda entre los diagnósticos posibles.

Por tratarse de tumores de alta tasa de replicación, puede observarse aumento del ácido úrico, del potasio y del fósforo, aunque son alteraciones poco frecuentes en la práctica clínica. El aumento de la creatinina puede ser evidencia de una falla renal aguda por obstrucción tubular por cristales de ácido úrico o fosfato cálcico en el contexto de síndrome de lisis tumoral espontáneo.

El mielograma evidenciará una elevada presencia de blastos.

Diagnóstico

La confirmación del diagnóstico de leucemia aguda requiere de la participación del hematólogo y varios exámenes de laboratorio específicos de la hematología. El mielograma, con la presencia de un porcentaje de blastos superior al 20%, permite certificar el diagnóstico de leucemia aguda.

El estudio de la morfología y el inmunofenotipo de los blastos (mencionados anteriormente) permitirán clasificar la leucemia y orientar el tratamiento.

Citogenética

El estudio citogenético de la leucemia aguda es un elemento diagnóstico fundamental dada su importancia pronóstica y terapéutica. En la LLA se describen alteraciones cromosómicas de mal pronóstico como son la traslocación t(4; 11), típicamente infantil, y el cromosoma Philadelphia positivo, correspondiente a la traslocación t(9; 22) considerada de muy mal pronóstico. Al contrario, la presencia de más de 52 cromosomas en las células leucémicas linfoides se asocia a un mejor pronóstico.

En el caso de las LMA, la citogenética tiene un valor pronóstico y terapéutico fundamental, y permite clasificarlas en: alto riesgo, cuando las alteraciones sugieren la presencia de una mielodisplasia; bajo riesgo cada vez que se presente la t(15; 17), la inv(16) y la t(8; 21); y riesgo intermedio. En el caso de la t(15; 17), correspondiente a la leucemia promielocítica aguda, el estudio citogenético certifica el diagnóstico y define el tratamiento molecular con Ácido Transretinoico, que actúa directamente sobre el gen de fusión determinado por esta traslocación. La LMA de riesgo intermedio es aquella con citogenética normal o no clasificable en alguno de los dos grupos anteriores.

Biología molecular

El estudio molecular, a través de sondas, permite la detección de alteraciones genéticas específicas relacionadas con las células leucémicas. De esta manera, se certifica la alteración molecular, que puede o no haber sido detectada en el cariotipo, y permite su seguimiento en el tiempo una vez establecido el tratamiento. Es un examen con alta sensibilidad, capaz de detectar la alteración en una de cada 200.000 células, por lo que se utiliza para definir el estado subclínico de la leucemia (enfermedad mínima residual) y con ello el tratamiento más apropiado a cada caso.

6. Tratamiento

Ante la sospecha de un cuadro de leucemia aguda se debe notificar como patología GES, derivar al especialista antes de 24 hrs y hospitalizar.

Una vez hospitalizado, se le deben realizar exámenes generales y se deben cumplir las siguientes indicaciones:

• Reducir carga bacteriana:
  • Régimen cocido
  • Ducha diaria
  • Colutorios con antiséptico
  • Evacuación intestinal diaria
  • Evitar contaminación gérmenes intrahospitalarios
  • Aislamiento de contacto ( lavado de manos)
• Protección renal (síndrome de lisis tumoral):
  • Hiperhidratación para forzar diuresis
  • Alopurinol
• Manejo de cuadros febriles:
  • Antibióticos de amplio espectro, endovenosos (protocolo neutropenia febril).
• Apoyo transfusional:
  • Mantener hematocrito sobre 20%.
  • Mantener plaquetas > de 20.000 x mm3.

Quimioterapia

El tratamiento se basa en la administración de diferentes drogas citotóxicas específicas para cada tipo de leucemia aguda. Considera varias etapas terapéuticas y varía según el tipo de leucemia aguda.

Tratamiento de LMA:

Inducción: corresponde al primer ciclo de quimioterapia y pretende inducir la remisión completa de la enfermedad. Se administra Antraciclina y Ara-C. No se precisa neuroprofilaxis, salvo en variantes M4 y M5.

Consolidación: corresponde a los siguientes ciclos de quimioterapia endovenosa y que están orientados a reforzar la remisión completa. Es igual a la inducción o con Ara-C en altas dosis.

Intensificación: LMA de buen pronóstico se administra Ara-C en altas dosis; LMA en grupo de riesgo citogenético, se debe realizar trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.

*En LMA M3 (promielocítica) el tratamiento se basa en la combinación de ácido transretinoico y quimioterapia por dos años.

Tratamiento de LLA

Inducción: Asociación de vincristina, prednisona, L-asparaginasa y otros.

Consolidación: Metotrexato, Ara-c y otros.

Mantenimiento: Asociación de 6-mercaptopurina y metotrexato, y ocasionalmente vincristina y prednisona.

*Siempre se debe hacer neuroprofilaxis, que consiste en administrar quimioterapia directamente en el líquido cefalorraquídeo a través de una punción lumbar, asociado a la administración de drogas citotóxicas en altas dosis por vía sistémica con el objeto que atraviesen la barrera hemato-encefálica. Esta reduce la recidiva meníngea de un 50% a un 3% de los casos.

*La LAL Philadelphia positiva (traslocación 9,22) se asocia a tratamiento con inhibidores de la tirosina kinasa, como Imatinib.

Se considera remisión completa de las leucemias agudas la desaparición de signos y síntomas de la enfermedad, la presencia de blastos en médula ósea inferior al 5% y recuperación de la hematopoyesis normal (sin blastos circulando, neutrófilos > 1.500 , y plaquetas > 100.000).

7. Pronóstico

Las leucemias agudas del adulto son patologías de mal pronóstico. Aunque los tratamientos de quimioterapia tienen por objeto la curación de la enfermedad, no podrán ser indicados a un porcentaje importante de pacientes por ser de mayor edad o por contar con comorbilidades que los contraindican. Por otra parte, un porcentaje de pacientes que recibieron el tratamiento de quimioterapia fallecerán a causa de la enfermedad ya sea en el contexto de una recaída o de refractariedad a tratamiento.

La sobrevida global en la LLA, de los pacientes que recibieron tratamiento de quimioterapia se acerca al 30 a 40%. Sin embargo existen diferencias importantes entre los pacientes que tengan riesgo estándar o alto. En el grupo de bajo riesgo la sobrevida global es cercana al 50 – 60%. En el grupo de alto riesgo no supera el 10 a 20%. Se clasifica como alto riesgo en LLA del adulto a todo paciente que al diagnóstico cuente con uno o más de los siguientes criterios:

• Edad > 30 años en adultos, ˂1 o >9 en niños.
• Leucocitos > 30.000 x mm3
• Inmunofenotipo ProB
• Cromosoma philadelphia ( t (9; 22) )
• Blastos en sangre > 1000 x mm3 en día 8 de quimioterapia
• Remisión completa alcanzada > de 4 semanas del inicio de tratamiento.

La respuesta al tratamiento es la variable pronóstica más importante.

Mención aparte merece la LLA Philadephia positivo que presenta una sobrevida menor del 10% por lo que es considerada como de muy alto riesgo.

La LMA del adulto es de mal pronóstico, con sobrevida global cercana al 30% en el grupo que recibe tratamiento. El estudio citogenético permite diferenciar aquellas de bajo riesgo con una tasa de curación sobre 50%, entre las que destaca la t (15; 17) correspondiente a la Leucemia Promielocítica aguda con una sobrevida superior al 80% con los tratamientos actuales. La LMA de riesgo intermedio tiene una sobrevida cercana al 20-40% y las deriesgo alto suelen se refractarias a tratamiento.

8. Resumen

1. Las leucemias agudas son neoplasias cuyo origen es la célula hematopoyética de la médula ósea, que por alteraciones genéticas es incapaz de madurar y diferenciarse, y que tienen una alta tasa de replicación, generando blastos en la médula y en la sangre.
2. La etiología es variada: genética (asociada a algunos síndromes como Klinefelter o sd. de Down), por exposición a radiación ionizante, ambiental o química, o por transformación de enfermedad hematopoyética previa (síndromes mieloproliferativos).
3. Según la célula que le da origen, se distingue la leucemia mieloide aguda (LMA) o leucemia linfoblástica aguda (LLA). A su vez, estas se clasifican según sus características morfológicas e inmunofenotípicas.
4. Las leucemias agudas son poco frecuentes. Representan un 50% de las leucemias y un 3% de las neoplasias. La LMA es más frecuente en personas mayores y su incidencia aumenta con la edad. La LLA, al contrario, es más frecuente en niños.
5. La clínica se basa en la pancitopenia secundaria al desplazamiento de las líneas hematopoyéticas por los blastos en la médula ósea. Es por esto que es frecuente que se presenten cuadros de anemia, infecciones frecuentes, síndrome purpúrico. Además, los blastos infiltran otros órganos y pueden generar hepato y esplenomegalia, infiltración de las encías y testículos.
6. Los exámenes de laboratorio mostrarán anemia, trombocitopenia, LDH elevada y puede observarse aumento del ácido úrico, del potasio y del fósforo.
7. El diagnóstico es en base a la clínica y se confirma al observar un 20% o más de blastos en la médula ósea, lo que puede verse reflejado en la sangre.
8. El estudio citogenético es fundamental para determinar el riesgo de la leucemia, su tratamiento y pronóstico. Por ejemplo, la traslocación t(15,17) en LMA tiene muy buen pronóstico, al contrario de la alteración t(9,22) en LLA, o Philadelphia positivo, indica mal pronóstico y ambas determinan tratamiento específico.
9. El manejo del paciente comienza con hospitalización y se procura reducir la carga bacteriana, protección renal, manejo de cuadros febril y apoyo transfusional si fuera necesario. El tratamiento es quimioterapia y pretende curar la enfermedad.
10. Las leucemias agudas del adulto son patologías de mal pronóstico. La sobrevida global en la LLA, de los pacientes que recibieron tratamiento de quimioterapia se acerca al 30 a 40%, aunque varía según el riesgo del paciente. En LMA la sobrevida es de un 30%.

Diagnóstico diferencial con leucemias crónicas

Dependiendo de las características de la célula que da inicio a la leucemia, se pueden reconocer leucemias agudas, de rápida instalación por tratarse de una célula con escasa diferenciación y alta velocidad de replicación, y leucemias crónicas en que la célula originaria es más madura y con menor capacidad replicativa, por lo que son de instalación lenta en el tiempo. Entre las primeras se encuentran las leucemia linfoblástica aguda (LLA) y la leucemia mieloide aguda (LMA). Entre las leucemias crónicas se reconocen la leucemia linfática crónica (LLC) y la leucemia mieloide crónica (LMC).  Las diferencias se presentan en la siguiente tabla:

9. Caso clínico tipo

Paciente masculino de 60 años, con antecedentes de Hipertensión arterial en tratamiento con Losartan. Refiere cuadro de 3 semanas de evolución de decaimiento, sensación febril, fatiga, gingivorragia al lavarse los dientes y algunas equimosis en extremidades inferiores.

Consulta en su policlínico y destaca al examen físico: palidez, febril hasta 37,7° y taquicardico. Encías hipertróficas frágiles con restos hemáticos, halitosis. En cadena yugular anterior 1 a 2 adenopatías de 2 cm móviles. Petequias en tronco, equimosis en extremidades inferiores.

Examen Cardiovascular: soplo sistólico III/VI en mesocardio. Pulmones libres. Abdomen BDI, Hígado no se palpa. Bazo a 3 cm BRC.

Exámenes de laboratorio:

Hemograma:

Fórmula diferencial:

Recuento plaquetario: 32 x 10e3/uL

VHS: 113 mm/hr

En el perfil bioquímico destaca: 

            Glicemia: 101mg/dl

            BUN: 18mg/dl

            Creatinina: 0,60

            LDH.650U7Lt

            Ácido úrico: 8mg/dl