Definición
El síndrome de Cushing corresponde al cuadro clínico derivado de la exposición crónica y excesiva a glucocorticoides. Establecer el diagnóstico suele ser difícil porque ninguno de los síntomas o signos son patognomónicos del síndrome. Hay un gran espectro de manifestaciones subclínicas, dependiendo de la duración y la intensidad del exceso de producción de esteroides.
Etiología-epidemiología-fisiopatología
La causa más frecuente es el síndrome de Cushing exógeno o iatrogénico, por ingestión excesiva de glucocorticoides sintéticos, generalmente por indicación médica.
El síndrome de Cushing endógeno es una enfermedad muy rara, con una incidencia aproximada de 2 a 4 casos por millón de habitantes. Clásicamente se ha hecho la separación entre dos categorías:
síndrome Cushing ACTH dependiente, que cursa con niveles inapropiadamente altos de ACTH, estimulando a la corteza adrenal a una producción excesiva de cortisol, y,
síndrome de Cushing ACTH independiente, en el cual la producción de cortisol se debe a un funcionamiento anormal de la corteza suprarrenal, que causa el exceso de cortisol y de este modo suprime la secreción tanto de CRH como de ACTH.
En el primer caso, la causa más frecuente (65 a 70% de los pacientes) es la enfermedad de Cushing (por la hiperproducción a nivel hipofisiario de ACTH, frecuentemente por microadenomas hipofisiarios), le siguen en frecuencia el síndrome de secreción ectópica de ACTH (10 a 15%, por carcinoma pulmonar de células pequeñas, tumor carcinoide, tumor de islotes pancreáticos, timoma, etc.) y luego el síndrome de secreción ectópica de CRH (también de origen tumoral <1%). En el segundo caso, la causa más frecuente son tumores de la corteza suprarrenal (15%) y luego la hiperplasia bilateral macro o micronodular (<1% cada una).
Diagnóstico
El diagnóstico etiológico es complejo, por lo que tras la sospecha del síndrome se debe realizar la derivación a especialista. Las manifestaciones clínicas son variadas, pudiendo estar todas o sólo algunas presentes, lo que depende del grado y duración del hipercortisolismo y la etiología. Los más comunes son la obesidad (característicamente de distribución centrípeta, afectando la facies, cuello y tronco, produciendo redondeamiento de la cara (“de luna llena”), depósito de grasa a nivel dorso-cervical y en fosas supraclaviculares), trastornos menstruales (oligoamenorrea o amenorrea), signos de hiperandrogenismo cutaneo (hirsutismo, acné, etc.), trastornos neuropsicológicos, hipertensión arterial, debilidad y atrofia muscular proximal, estrías rojo-vinosas, atrofia de la piel, equimosis y hematomas, hiperpigmentación, disminución de la densidad mineral ósea, intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus, hipertrigliceridemia, linfopenia, aneosinofilia, hipokalemia, infecciones, eventos tromboembólicos, etc.
Es importante descartar la ingestión de prednisona u otro corticoesteroide, el cual puede ser la causa del síndrome. Para la confirmación del diagnóstico, se recomienda que a lo menos dos de los siguientes exámenes resulten anormales:
Cortisol libre urinario (CLU). La excreción de cortisol urinario de 24 horas es una forma directa y confiable de medición de la secreción de cortisol. Determina la concentración de cortisol no unido a proteínas. El hallazgo de cortisol aumentado 2 o más veces sobre el límite superior del rango normal es categórico de síndrome de Cushing. Es necesario medir creatinina en la misma muestra para asegurarse que la recolección de orina fue completa.
Test de supresión a dosis bajas de dexametasona. Mediante la prueba de supresión con 1 mg (“test de Nugent”, que consiste en la administración a las 11 a 12 pm y medición de cortisol sérico a las 8 am del día siguiente), el valor de corte es <1,8 μg/dL.
Cortisol salival a las 11 pm (al menos dos veces): Método simple y confiable que mide el cortisol libre, permitiendo la evaluación sin requerir hospitalización. Es especialmente útil en pacientes con sospecha de síndrome de Cushing cíclico. Los valores de referencia deben interpretarse según las indicaciones del laboratorio.
Excepcionalmente, cuando hay discordancia entre las otras pruebas, puede realizarse la prueba con 2 mg de dexametasona en 2 días o test de Liddle (administración de 0,5 mg cada 6 horas en un total de 8 dosis y medición del cortisol sérico 2 a 6 horas después de la última dosis). Debe tenerse la seguridad que el paciente ingirió todas las dosis indicadas.
Para la interpretación de los exámenes es importante considerar: factores de estrés, factores que aumentan la proteína transportadora (CBG), factores que aumentan el metabolismo de la Dexametasona, volumen urinario (>4L o <500 ml) entre otros, que pueden alterar los resultados de las pruebas.
Para el diagnóstico etiológico se realiza la medición de ACTH sérica. Posterior a ello, el especialista indicará la realización de otros exámenes orientados a determinar la causa última del cuadro clínico.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento de todos los pacientes con síndrome de Cushing es lograr la normalización de la función hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y posterior reversión de los signos y síntomas cushingoides y comorbilidades.
Generalmente quirúrgico. La mayor parte de las veces se trata de microadenomas hiposifiarios, por lo que se realiza resección transesfenoidal. En el caso de tumores suprarrenales benignos, el tratamiento también es quirúrgico. En el caso de carcinomas además puede requerirse terapia coadyuvante con drogas antiglucocorticoideas y quimioterápicos.
En los pacientes con enfermedad de Cushing que no fueron curados con cirugía pituitaria, la terapia médica dirigida al tumor corticotropo como cabergolina o pasireotida puede resultar en la normalización del cortisol libre en orina de 24 horas, especialmente si tienen sólo hipercortisolismo leve.
La irradiación de la hipófisis es otro tratamiento de segunda línea para la enfermedad persistente o recurrente de Cushing. Inhibidores de la enzima suprarrenales se deben utilizar para controlar el hipercortisolismo hasta que sea efectiva.
Los síntomas físicos y signos del síndrome de Cushing se resuelven gradualmente durante un período de 2 a 12 meses después de la curación efectiva de síndrome de Cushing. La hipertensión, la osteoporosis y la intolerancia a la glucosa mejoran pero pueden no desaparecer.
Seguimiento
El seguimiento y estudio completo es llevado a cabo por especialista, por lo que en caso de sospecha de síndrome de Cushing está indicada la derivación.
Referencias
2)https://www.uptodate.com/contents/overview-of-the-treatment-of-cushings-syndrome?source=search_result&search=cushing&selectedTitle=3~150
