Amenorrea

DEFINICIÓN

Amenorrea: se define como ausencia del flujo menstrual por al menos 3 ciclos menstruales seguidos, en una mujer en edad fértil. La definición operacional dependerá de si la mujer ha tenido sangrados previos (menarquia) o no.

Existen 2 tipos de amenorreas (1):

Amenorrea primaria: se presenta en mujeres que nunca han menstruado, en cualquiera de los siguientes escenarios:

o   >14 años sin desarrollo aún de caracteres sexuales secundarios.

o   >16 años si comenzó ya su desarrollo puberal (caracteres sexuales secundarios).

o   Adolescente sin presencia de menarquia, con telarquia de más de 3 años.(2)

Amenorrea secundaria: se presenta en mujeres que ya han menstruado antes, en los siguientes casos:(3)

o   Sin flujo menstrual por 90 días si los ciclos son normales y regulares.

o   Sin flujo menstrual por 9 meses si tenía previamente oligomenorrea.

Otras definiciones respecto a Sangrado uterino anormal:

• Oligomenorrea: disminución de la frecuencia de los ciclo menstruales con duración de éstos de > 35 días o < 10 menstruaciones por año.
• Polimenorrea: aumento de la frecuencia de los ciclos menstruales, con duración de estos de 21 días o menos.
• Hipomenorrea: disminución de la cantidad de flujo menstrual o del número de días totales que dura la menstruación.
• Menorragia: sangrado menstrual abundante o prolongado, pero con ciclos regulares.
• Metrorragia: sangrado irregular o sangrado entremedio del ciclo.
• Spotting (“mancha menstrual”): sangrado de escasa cuantía, entremedio del ciclo.

EPIDEMIOLOGÍA

Se estima que un 5% de las mujeres tendrán amenorrea no producida por embarazo alguna vez en su vida.(1)

Las amenorreas secundarias son mucho más frecuentes que las primarias y dentro de ellas, las más prevalentes son las funcionales (centrales).

 ETIOLOGÍA Y FISIOPATOLOGÍA:

Causas de Amenorrea. (Fuente: copiado de Master-Hunter T, Heiman DL. Am Fam Physician. 2006 Apr 15;73(8):1374-82.) 

1)Amenorreas primarias(1,2)

-Con caracteres sexuales secundarios: implica que la función estrogénica del ovario esta conservada, lo que nos habla de cierta indemnidad del eje hipotálamo – hipófisis – gónada.

• Criptomenorrea:

En realidad si existe flujo menstrual, solo que no sale, porque el canal vaginal está interrumpido. La causa más frecuente es el himen imperforado, pero puede deberse también a un tabique vaginal transverso. A pesar de no haber menstruación, si hay dolor abdominal cíclico, producto de la acumulación de sangre en la vagina (hematocolpos) y en el útero (hematómetra). El diagnóstico se hace al observar el himen abombado y violáceo sin perforaciones y el tratamiento es perforarlo. El tabique requiere cirugía.

• Síndrome de Rokitansky-Kuster-Hauser:

Malformación mülleriana congénita, con agenesia vaginal y útero ausente o hipoplásico. Existe función ovárica normal y cariotipo 46XX. Es responsable de un 15% de las amenorreas primarias, con una incidencia de 1/5000. A pesar de no menstruar, pueden tener las otras manifestaciones clínicas de la ovulación. Se debe a una falla parcial de la canalización del conducto vaginal. Se diagnostica mediante RNM y se debe pedir cariotipo. Es importante evaluar la existencia de otras malformaciones asociadas: renales, óseas, auditivas, cardiacas.

• Testículo feminizante:

Se presenta con una incidencia de 1/20.000 a 1/99000.(2) Se debe a una insensibilidad congénita a los andrógenos, por una alteración de los receptores de testosterona. Por lo que se desarrollan con fenotipo femenino pero sin vello púbico (respuesta a andrógenos). Se les debe pedir cariotipo y se deben extraer los testículos por riesgo de malignización.

-Sin caracteres sexuales secundarios:

• Hipoganadismo hipogonadotrófico: FSH y LH bajas, demuestra causa central. Lo más frecuente en este grupo es el retraso constitucional del crecimiento y pubertad, por lo que deben indagarse antecedentes en la familia, en este caso la conducta es expectante.

Otra causa, rara, es el síndrome de Kallman, en el que hay panhipopituitarismo y anosmia por alteración en la migración celular durante el desarrollo embrionario.

• Hipogonadismo Hipergonadotrófico: FSHA y LH elevadas, implica falla ovárica.
  • o Sindrome de Turner: está englobado dentro de las disgenesias gonadales, siendo la primera causa de estas. El síndrome de Turner se debe a la ausencia de uno de los cromosomas X necesarios para hacer a una mujer (X0), que puede ser total o mosaico (algunas células si y otras no).

Se ha descrito un fenotipo característico, siendo niñas de talla baja, cuello corto y alado, hipertelorismo, tórax en escudo y cubito valgo. Los genitales son femeninos pero infantiles y se asocia a HTA, coartación de la aorta y aorta bicúspide, y a malformaciones renales. Sin embargo el diagnóstico clínico no siempre es fácil y siempre requiere confirmación con cariotipo.

Existen también otras disgenesias gonadales, como el síndrome de Sawyer (disgenesia gonadal pura) donde el cariotipo es 46XY pero hay una deleción completa del brazo corto del cromosoma Y (sonde va el gen SRY).

• Pseudohermafroditismo femenino: genitales ambiguos. Lo más frecuente es hiperplasia suprarrenal congénita.

2)Amenorreas secundarias:(3,6)

Las causas son más variadas, pero existe un “orden” en el que se van descartando las patologías. Lo primero que se debe pedir siempre es:

• Test de Embarazo: b-hCG
• Prolactinemia\u2028
• TSH

El embarazo es la primera causa de amenorrea secundaria, pero no se considera patológica. En general las amenorreas secundarias se dividen dentro de sus causas en centrales y ovárica.

1. Causas centrales (hipogonadismos hipogonadotróficos con FSH y LH bajo los límites normales).

• Hiperprolactinemia: la prolactina inhibe al eje Hipotálamo-Hipófisis-Gónada, provocando la amenorrea pero además produce galactorrea, que es característica. Valores elevados ( >100) y síntomas compresivos como hipertensión endocraneana y alteraciones del campo visual, deben hacer sospechar un prolactinoma. Este se diagnostica mediante RNM y se trata con Bromocriptina o Cabergolina. Cuando no es por un tumor, la hiperprolactinemia puede deberse a fármacos (antidepresivos, antieméticos, anticonvulsivantes, entre otros) o a hipotiroidismo (la TSH estimula la liberación de PRL).
• Por otra parte el hipotiroidismo por sí mismo puede alterar el flujo menstrual, aunque lo más frecuente es menorragia u oligomenorrea. Se puede sospechar por sus otras manifestaciones características.
• Funcionales: son las causas más frecuentes de amenorrea patológica, aunque no pueden diagnosticarse sólo con la clínica ya que son un diagnóstico de descarte, deben plantearse frente a: estrés psicoemocional, desnutrición extrema (anorexia nerviosa), ejercicio intenso (deportistas de alto rendimiento).
• Hipopituitarismo: Neoplasias del SNC, lesiones de TBC, hipertensión endocraneana, entre otras.

2. Causa ovárica (es Hipergonadotrófica, el ovario no produce estrógenos con una hipófisis funcional, donde no existe feedback negativo).

• Falla ovárica precoz: el ovario, al igual que en la menopausia, deja de cumplir sus funciones, solo que lo hace antes de los 40 años de edad (también se le llama “menopausia precoz”). No siempre es irreversible, aproximadamente la mitad de estas pacientes tienen función ovárica intermitente. Casi la mitad de los casos se deben a ooforitis autoinmune y puede asociarse a otros cuadros de esta clase, como hipotiroidismo, enfermedad Celíaca, enfermedad de Addison y Diabetes Mellitus tipo 1 (mantener en control, pueden aparecer después). También puede haber asociación con patología infecciosa (viral). Por el déficit temprano de estrógenos, estas pacientes tienen mayor riesgo cardiovascular y osteoporosis.

3. Amenorrea normogonadotrófica: Los niveles de gonadotrofinas son normales, ya que no es el eje hipotálamo-hipófisis-gónada el alterado.

• Síndrome de Asherman: se producen sinequias y adherencias intrauterinas, habitualmente secundarias a un legrado enérgico u otros procedimientos u procesos que generen inflamación y posteriormente cicatrización. \u2028Se diagnostica mediante histerosalpingografía o histeroscopía. La ecografía también puede ser de utilidad. \u2028
•  Síndrome de ovario poliquístico (SOP): El SOP es un cuadro frecuente, y que forma parte del síndrome metabólico. Este cuadro se presenta en la adolescencia temprana, generalmente poco después de la menarquia, aunque puede afectar a mujeres adultas en edad fértil. Se estima una prevalencia del 7 al 10%.(4) Si bien se desconoce la etiología exacta, se ha postulado que el hiperinsulinismo tendría un rol fundamental, al  aumentar la producción de andrógenos en la célula de la teca, que a su vez aumentan la producción de estrógenos por la granulosa, pero que finalmente es sobrepasada. El aumento de andrógenos produce el “hiperandrogenismo” y el aumento de estrógenos la poliquistosis. Además, la relación entre LH y FSH se altera (aumenta LH y disminuye FSH) con LH/FSH > 2,5.(4,8)

DIAGNÓSTICO

Se realiza por la clínica, que junto a los exámenes orientan la etiología.

1.Anamnesis: Preguntar dirigidamente por:

• Desarrollo de caracteres sexuales (de no ser así, sugiere falla ovárica, hipofisiaria o anormalidad cromosómica).
• Antecedentes familiares de retraso o ausencia de pubertad.
• Signos de hiperandrogenismo (síndrome de ovario poliquístico).
• Estatura en relación al resto de su familia (estatura baja sugiere síndrome de Turner o enfermedad hipotalámica/hipofisiaria).
• Enfermedad neonatal o en la niñez (crisis neonatales sugieren hiperplasia suprarrenal congénita).
• Virilización (tumor ovárico o suprarrenal secretor de andrógenos).
• Estrés, cambios en el peso, dieta, ejercicio o enfermedad (sugieren amenorrea hipotalámica).
• Fármacos que causen o se asocien a amenorrea (metoclopramida, antipsicóticos, danazol, dosis altas de progestinas, corticoides).(8)
• Galactorrea (sugiere hiperprolactinemia).
• Signos de otra enfermedad hipotalámica/hipofisiaria, como dolor de cabeza, alteraciones de la visión, fatiga, poliuria o polidipsia, actividad sexual y embarazos.
• Síntomas de déficit de estrógenos (bochornos, depresión, artralgias, etc.).
• Síntomas de hipotiroidismo.

2. Examen físico:

Evaluar: peso, talla, IMC, desarrollo de caracteres sexuales secundarios, tamaño de clítoris, desarrollo de vello púbico, perforación del himen, profundidad vaginal y presencia de cérvix, útero y ovarios (puede ayudarse por ecografía), presencia de acné, hirsutismo, galactorrea, estrías, pigmentación incrementada y vitíligo, signos de síndrome de Turner (implantación baja del cabello, cuello corto, tórax ancho, mamilas separadas, presión arterial en ambos brazos (por coartación aórtica), talla baja, micrognatia, paladar ojival, etc).

3. Laboratorio

-Test de embarazo: A toda mujer. Si es (+) en amenorrea primaria sospechar abuso sexual.

-En caso de amenorrea primaria: ecotomografía pélvica: para evaluar la anatomía de los genitales internos. En caso de ausencia de útero, la evaluación debe incluir cariotipo y medición de testosterona plasmática.(5) En presencia de útero y sin evidencia de alteraciones anatómicas, una evaluación endocrina debe ser llevada a cabo (FSH, prolactina, etc.).

Algoritmo diagnóstico de Amenorrea primaria. (Fuente: Carvajal Jorge A., Ralph Constanza. Manual Obstetricia y Ginecología 2014). 

-En amenorrea secundaria: los primeros exámenes a solicitar son: b-Hcg, TSH y PRL, para descartar causas como embarazo, hipotiroidismo e hiperprolactinemia.(5) Si son negativas se sigue con la prueba de progesterona: si es positiva es una falla de la foliculogénesis. Por otro lado si es negativa la prueba se debiese hacer prueba de progesterona + estrógeno, si esta prueba es negativa existe falla del endometrio o tracto de salida. En cambio si es positiva hay que medir la FSH y LH que si son elevadas, significa que existe falla ovárica (5), en cambio si son normales o bajas, existe falla central. 

Algoritmo diagnóstico de Amenorrea secundaria. (Fuente: Carvajal Jorge A., Ralph Constanza. Manual Obstetricia y Ginecología 2014). 

-El síndrome de ovario poliquístico (SOP) se caracteriza por la presencia de hiperandrogenismo + oligo o anovulación o ovario poliquiístico. El Hiperandrogenismo es necesario que se encuentre presente, pudiendo ser clínico o bioquímico (4,6):

• Hiperandrogenismo bioquímico: Testosterona >2ng/mL, Índice de Andrógenos Libres (relación entre testosterona total y SHBG) > 4,5.
• Hiperandrogenismo clínico: hirsutismo (puntaje en escala de Ferriman > o = 7), pubarquia precoz (antes de los 8 años), acné.

Imagen por ecografía transvaginal de ovario poliquístico. (Fuente: Carvajal Jorge A., Ralph Constanza. Manual Obstetricia y Ginecología 2014). 

Es diferente a la virilización, esta incluye además, cambios en la voz, alopecia androgénica, aumento de la masa muscular y clitorimegalia.(4)

Se considera un ovario poliquistico cuando en fase folicular temprana se encuentran mediante ecografía transvaginal (cualquiera): ≥ 12 folículos menores a 1 cm (2 a 9 mm) o volumen ovárico estimado >10mL .

TRATAMIENTO

Se debe tratar la causa de la amenorrea y evitar actividades o hábitos que potencialmente pueden causar amenorrea, como son: tabaquismo, consumo de alcohol, estrés, ejercicio competitivo o extremo o bajas bruscas de peso.

El el caso del tratamiento del SOP una de las medidas más importantes de tratamiento es la baja de peso, con lo que disminuye la androgénesis y la insulinoresistencia, y puede restaurar incluso la función ovárica. El manejo farmacológico dependerá de los síntomas y molestias de la paciente, además de si desea o no fertilidad:

• Metformina: para el tratamiento de la insulinorresistencia, pero además, disminuye los niveles de andrógenos y LH, y aumenta la SHBG. Disminuye el riesgo de abortos y de Diabetes gestacional. (4)
• Anticonceptivos Orales Combinados: son útiles para la regular regular el ciclo menstrual y disminuir el hiperandrogenismo clínico. Para esto se usan ACO con progestinas antiandrogénicas como el Acetato de Ciproterona, Clormadinona y Drospirenona. En caso de que la paciente desee fertilidad se pueden dar progestinas periódicamente para regular los ciclos. (7)
• Antiandrógenos: además de la ciproterona, existen otros fármacos con efecto antiandrogenico como la espironolactona, flutamida, finasteride y corticoides (en hiperandrogenismo con gran componente suprarrenal) pero no están indicados de primera línea y son de manejo de especialista.(4,8)

En caso de que el problema principal sea la infertilidad producto de la anovulación se puede ofrecer:

• Induccion de la Ovulación: con Acetato de Clomifeno o Gonadotrofinas.
• Drilling: técnica quirúrgica que consiste en destruir parcialmente el ovario, con lo que se disminuye la síntesis de andrógenos y se estabiliza la relación LH/FSH. En retirada.(5)

SEGUIMIENTO

Derivar a especialista según sea la causa de la amenorrea.

REFERENCIAS:

1. Gordon, C. M. (2010). Functional hypothalamic amenorrhea. New England Journal of Medicine, 363(4), 365-371.
2. Imperato-McGinley, J., Peterson, R. E., Sturla, E., Dawood, Y., & Bar, R. S. (1978). Primary amenorrhea associated with hirsutism, acanthosis nigricans, dermoid cysts of the ovaries and a new type of insulin resistance. The American journal of medicine, 65(2), 389-395.
3. Pettersson, F., Fries, H., & Nillius, S. J. (1973). Epidemiology of secondary amenorrhea: I. Incidence and prevalence rates. American journal of obstetrics and gynecology, 117(1), 80-86.
4. McCartney, C. R., & Marshall, J. C. (2016). Polycystic ovary syndrome. New England Journal of Medicine, 375(1), 54-64.
5. 5. Carvajal Jorge A., Ralph Constanza. Manual Obstetricia y Ginecología (2014). Quinta edición. Pontificia Universidad Católica de Chile.
6. Amenorreas, Manual CTO de Medicina y Cirugía: Ginecología y obstetricia.
7. Jone Paredes Goenaga. Aproximación diagnóstica de la amenorrea. Sesiones Clínicas de Ginecología, 3° edición, 2007. M.I.R.
8. Trastornos del aparato reproductor femenino (cap 186). Harrison. Manual de medicina. 18° edición. McGraw Hill.