Mesotelioma Pleural

MESOTELIOMA PLEURAL

 Introducción

El mesotelioma pleural es un tumor de baja frecuencia, pero se estima un alza en su incidencia en los años venideros, por lo que su sospecha diagnóstica es fundamental, basándose principalmente en el antecedente de exposición a asbesto. Habitualmente tiene mal pronóstico al momento del diagnóstico, con opciones terapéuticas curativas escasas, por tanto, se debe insistir en la prevención con regulación del uso y exposición al asbesto en el ambiente laboral, en nuestro país contamos con el Decreto 656 del año 2000 que prohíbe el uso de asbesto, en convenio con la Organización Internacional del Trabajo.

 Definición

El mesotelioma es un tumor que deriva de la superficie mesodérmica de la cavidad celómica embrionaria que posteriormente dará lugar a la pleura, pericardio, peritoneo y túnica vaginalis; siendo el más frecuente el pleural, en cerca de un 80 a 90%. Su origen en células mesoteliales le confiere la potencialidad de desarrollar un componente epitelioide y otro sarcomatoso.

 Epidemiología

Su incidencia es baja, oscila entre los 7 casos por 1 millón de habitantes al año en Japón y 40 casos en 1 millón al año en Australia, dependiendo fundamentalmente a la exposición a asbesto en las décadas pasadas. Su incidencia va en aumento y se estima que el peak de incidencia se registrará alrededor del año 2020 en Europa y EEUU, con un posterior descenso debido a la regulación en cuanto al uso y exposición al asbesto, pero lamentablemente en países tercermundista se estima solo un incremento. Afecta predominantemente a hombres entre los 50 y 70 años.

 Etiopatogenia

• Exposición laboral al Asbesto

Desde la década del 50 a 60´ se descubrió la asociación de este tumor con el asbesto, principalmente en sus formas de amianto azul y blanco; siendo el primero el que más se asocia. Las pequeñas partículas de asbesto menores a 5 micras pueden ser eliminadas por los macrófagos alveolares o transportadas por el epitelio mucociliar hasta la tráquea; sin embargo, partículas mayores no pueden ser fagocitadas pudiendo alcanzar la pleura vía linfática o de manera directa, produciendo fibrosis, placas pleurales, derrame pleural o mesotelioma pleural.

Las profesiones de mayor riesgo son trabajadores de minas de amianto, en fábricas de fibrocementos, de lavanderías y limpieza en seco, industria naval, conductores de material de riesgo y electricistas; otras profesiones de menor riesgo son soldadores, plomeros, fontaneros y trabajadores de la construcción. Es así, como en un 70 a 80% de los casos de mesotelioma hay una exposición a asbesto, con una directa relación en cuanto a la exposición acumulada con un periodo de latencia cercano a los 40 a 50 años aproximadamente. Sin embargo, solo un 10% de los expuestos desarrolla mesotelioma, lo que sugiere la existencia de otros factores.

• Exposición ambiental

Se ha asociado a contaminantes naturales del suelo llamados erionita y tremolita que se encuentra principalmente en la Región de Capadocia en Turquía, también en Chipre, Córcega y Grecia. En estos lugares hay casos de mesotelioma sin identificarse exposición laboral a asbesto.

• Oncogenes virales

El virus SV-40 es polioma virus que tiene potencial efecto oncogénico en roedores y humanos, causando inactivación de un gen supresor tumoral.

• Alteraciones cromosómicas

Algunas anormalidades cromosómicas pueden ser causantes de mesotelioma, especialmente delecciones de las regiones 1q, 3p, 9p y 6q del cromosoma 22, sin un significado claro aún.

Se ha encontrado relación entre la existencia de radiación previa y calcificaciones postuberculosa con casos de mesotelioma. Ho hay evidencia definitiva que relacione al tabaco con el desarrollo de la enfermedad.

Clasificación

El mesotelioma se diferencia anatomopatológicamente en 4 tipos: Epitelial (tubulopapilar y epitelioide), Sarcomatoso (incluido el desmoplásico), Mixto o bifásico y Poco diferenciado. El tipo epitelial es el más frecuente, correspondiendo al 50% de las presentaciones de mesoteliomas, además de mejor pronóstico, un 25% son mixtos y un 15% son sarcomatosos de peor pronóstico y el restante 10% poco diferenciado.

 Clínica

Es una enfermedad predominantemente de varones adultos entre los 50 y 70 años, siendo muy raros los casos en niños.

Los síntomas más frecuentes son dolor torácico y disnea (tabla I).

• El dolor de meses de evolución de carácter sordo, difuso y localizado principalmente en región escapular, abdomen superior y hombro debido a implantación inicial en pleura diafragmática, por la cual se extiende al resto, su intensidad va en aumento según la extensión tumoral e infiltración de la pared torácica.
• La disnea, a su vez, se debe a derrame pleural y tardíamente por compresión del pulmón por el engrosamiento pleural.

Otras manifestaciones menos frecuentes y que aparecen con el progreso de la enfermedad son: fiebre, sudoración, tos, anorexia, astenia, baja de peso, sensación de pesadez en el tórax, ronquera, expectoración y hemoptisis cuando hay afectación de pleura visceral.

Cuando la enfermedad está muy avanzada, puede llegar a afectarse las pleural bilateralmente, infiltración a pericardio y causar taponamiento cardiaco, compresión de vena cava superior, ascitis y dolor abdominal. Las manifestaciones paraneoplásicas son infrecuentes.

Al examen físico lo más destacable es la matidez a la percusión torácica y la disminución del murmullo pulmonar debido al derrame pleural, atelectasia o infiltración pleural extensa. En algunos pacientes también puede evidenciarse acropaquia.

Diagnóstico

Se debe considerar el diagnóstico de mesotelioma en todo paciente con derrame pleural de origen no conocido, más aún en aquellos de mediana edad con dolor torácico persistente y antecedente de exposición al amianto (asbesto).

Figura 1: Toma de biopsia guiada por videotoracoscopia 

El diagnóstico es histológico, se obtienen muestras mediante biopsia pleural que puede ser: guiada por TAC (sensibilidad del 60% con una toma y de hasta un 85% en biopsias repetidas) o quirúrgica por videotoracoscopia o toracotomía (sensibilidad de un 90%), siendo una mala opción la biopsia a ciegas (pobre sensibilidad de entre 20 a 50%).

Se procede a realizar estudio del líquido pleural, en caso de derrame, mediante toracocentesis, se evidencia en la mayoría de los casos un líquido sanguinolento, al estudio se encuentra un exudado, que en al menos el 50% de los casos tiene glucosa < 50 mg/dL y pH < 7,2; ácido hialurónico en altas concentraciones, lo que se ha propuesto como parámetro diagnóstico; la citología suele ser de predominio linfocitario pero presenta dificultad de obtener celularidad y por la poca diferenciación con otras de origen tumoral, como adenocarcinoma.

Los biomarcadores en el diagnóstico ha sido un nuevo avance, entre ellos la mesotelina soluble (SMRP), la cual tiene relación con el tamaño y progresión tumoral en el mesotelioma de estirpe epitelioide, sin embargo, sus valores pueden verse alterados por la función renal y aún no se logra un valor de corte claro, pero el test MESOMARK con un corte de 1,5 nM ha sido probado incluso en nuestro país. Otro marcador es la fibulina-3, con sensibilidad de 96,7% y especificidad del 95,5% con un punto de corte de 52,8 ng/ml (46 ng/ml en pacientes expuestos a asbesto).

Diagnósticos diferenciales

Tumor fibroso solitario: también llamado, mesotelioma local fibroso o benigno, fibroma subpleural o fibrosarcoma. No tiene una patogenia clara, sin estar relacionado con la exposición al asbesto y además afecta a ambos sexos por igual. Se desarrolla sobre la pleura visceral siendo de origen conectivo con componente fibroso. La expresión clínica depende directamente del volumen tumoral, manifestándose con disnea y dolor torácico, y en un tercio de los casos se asocia a osteoartropatía hipertrófica. Radiológicamente se caracteriza por una opacidad localidad, única, límites netos de predominio basal, si es de gran tamaño ocasiona colapso pasivo del parénquima, el derrame pleural es ocasional, no hay extensión a estructuras adyacentes; en el TAC se evidencia masa de contornos regulares densidad homogénea en la cual es posible encontrar zonas de hipodensidad por necrosis en tumores grandes.

Adenocarcinoma pleural: es incluso menos frecuente que el mesotelioma, su clínica es similar, e imagenológicamente tiene aspecto nodular pequeño o engrosamiento pleural regular acompañado de derrame pleural que atrapa el pulmón.

Metástasis pleurales: son los tumores malignos más frecuentes de la pleural y en su mayoría derivan de adenocarcinomas de pulmón, mama, ovario, tracto digestivo o renal. A menudo en las imágenes se observan opacidades nodulares múltiples, bilaterales, que se asientan en la pleura parietal, cisural, mediastínica o diafragmática, y derrame pleural.

Linfomas pleurales y subpleurales: en el contexto de linfoma diseminado, radiológicamente se evidencia el engrosamiento pleural localizado u opacidades nodulares subpleurales, derrame pleural y afectación parietal por contigüidad.

Lipoma: incidentalmente en radiografías como masa de partes blandas con margen bien definidos cuando se apoyan en el pulmón o mal definidos si lo hacen en la pared torácica. El TAC permite el diagnóstico al identificar la densidad similar a la grasa subcutánea, si se observa aspecto heterogéneo se debe sospechar de liposarcoma.

Estudio

Laboratorio general: permite identificar la trombocitosis, signo de mal pronóstico.

Imágenes: la Radiografía de tórax convencional tiene como manifestación más frecuente es el engrosamiento pleural en forma de lámina o lobulado unilateral que engloba a todo el pulmón y se extiende a las cisuras interlobulares, el derrame pleural habitualmente mayor al 50% con disminución del volumen pulmonar, y el desplazamiento mediastínico ipsilateral. Es menos frecuente la aparición de desplazamiento mediastínico contralateral (10%) y placas pleurales bilaterales (8%). En tumores avanzados se puede identificar invasión de la pared torácica debido a reacción perióstica en costillas.

El TAC de tórax supera a la radiografía en determinar la presencia y extensión de la lesión pleural e invasión a mediastino, pared torácica y abdomen superior, con sensibilidad mayor a 90% lo que la hace una buena herramienta para etapificación tumoral. Los principales hallazgos son: engrosamiento pleural nodular o cisural, derrame pleural unilateral, pérdida de volumen del hemitórax ipsilateral con desplazamiento del mediastino y elevación del hemidiafragma, aumento del tamaño de ganglios linfáticos, invasión de la pared torácica y costal, obliteración de planos grasos, engrosamiento pericárdico nodular, extensión directa a partes blandas, metástasis pulmonares que se manifiestan como masas y nódulos, siendo muy raro el patrón miliar. El problema es que sobreestima compromiso ganglionar y subestima la afectación de la pared costal.

Similar sensibilidad tiene la Resonancia magnética, pero con mejores resultados si se trata de identificar invasión diafragmática y pared costal, además de su utilidad en pacientes alérgicos al contraste yodado.

El PET ha demostrado sensibilidad de 92% y especificidad de 75% en detectar la enfermedad pleural maligna e identificar metástasis extratorácicas ocultas, pero con mala resolución espacial comparada con TAC.

Etapificación

En líneas generales, el estudio de extensión se realiza con TAC, el PET puede ser útil en detectar adenopatías mediastínicas. En caso de ser candidato a cirugía se requiere mediastinoscopia.

Recientemente el International Mesothelioma Interest Group (IMIG) ha propuesto una clasificación basada en estadios en TNM (tabla II).

 Tratamiento

El escaso pronóstico favorable y la pobre respuesta a las opciones terapéuticas disponibles ha ocasionado una escasa claridad en el tratamiento, sumándose a eso que en la actualidad han aparecido nuevas terapias que buscan ser la esperanza para prolongar la calidad de vida y la sobrevida, e incluso la curación.

• Cirugía: no existe estudios que demuestren que la cirugía mejora la sobrevida. Las modalidades son decorticación o pleurectomía (primera imagen) y neumonectomía extrapleural, esta consiste en la resección pulmonar, pleura parietal, adenopatías mediastínicas, pericardio y diafragma ipsilateral (como lo muestra la segunda imagen) colocando un Gorotex como prótesis, siendo la técnica estándar. La mortalidad operatoria oscila entre 3 a 30%. Asociando la cirugía a quimioterapia y/o radioterapia torácica ipsilateral la sobrevida en diferentes estudios es cercana a un 40% en 2 años y 20% en 3 años.

• Radioterapia: el mesotelioma responde a radioterapia, pero dada su extensión en el momento del diagnóstico los campos de tratamiento son amplios, lo que dificulta su aplicación sin grandes riesgos a estructuras colindantes. Se aplica dosis de 40 a 50 Gy sobre el hemitórax ipsilateral, teniendo tres utilidades en el manejo: profilaxis de siembra tumoral tras la realización de biopsias, tratamiento paliativo y como adyuvante a la cirugía. Como monoterapia no logra modificar la sobrevida, pero aminora el dolor en el 50% de los casos.
• Quimioterapia: es una neoplasia con baja respuesta a quimioterapia, pero se ha intentado el uso de doxorrubicina, epirrubicina, mitomicina, ciclofosfamida, ifosfamida, pemetrexed, cisplatino y carboplatino con respuesta clínica y anatómica evidente en hasta el 20% de los pacientes. La combinación de un derivado del platino con una antraciclina y un antibiótico antitumoral han mostrado mejores tazas de sobrevida. La quimioterapia intrapleural está indicada en estadios tempranos.
• Inmunoterapia: se usan citoquinas con función proinflamatoria, teniendo mejores resultados con el interferón-α e interleukina-2 intrapleural.
• Terapia fotodinámica: administración sistémica de sustancias fotosensibilizadoras que producen lisis tumoral tras la aplicación de luz con una longitud de onda determinada.
• Terapia génica: es el tratamiento que mejor sobrevida ha demostrado, pero aún se encuentra en fases de ensayo clínico. Algunos son: quimioterapia molecular en la que se usan genes cargados con ADN viral para atacar a células tumorales, interferencia autocrina-paracrina mediante el uso de factores de crecimiento que interfieren con el desarrollo tumoral, inmunopotenciación genética, inhibidores de la angiogénesis, etc.
• Tratamiento paliativo: cuando el tumor está muy avanzado, procede solo tratamiento paliativo, en caso de derrame pleural suele usarse toracocentesis evacuadora y pleurodesis con talco; para el dolor opiáceos, puede intentarse una cordotomía cervical percutánea; la disnea debida a afectación pulmonar o mediastínica se maneja con oxigenoterapia.

Pronóstico

Se han analizado diversos factores de mal pronóstico pretratamiento (tabla III), siendo fundamental el estado general de salud. La sobrevida media es de 6 a 18 meses y en pacientes que presenten 3 o más factores, la sobrevida al año es de tan solo un 12%.

En estudios en búsqueda de marcadores tumorales, altos niveles plasmáticos > 0,84 nM/L de SMRP, al momento del diagnóstico independiente del tipo histológico, son indicador de mal pronóstico, con una mediana de sobrevida de 10 meses, a diferencia del grupo con niveles menores con 19 meses.

En pacientes que han recibido tratamiento multimodal (cirugía radical asociado a quimioterapia y/o radioterapia) los factores relacionados con una mejor sobrevida a largo plazo son las características histológicas epitelioides, ganglios linfáticos y márgenes quirúrgicos negativos. Siendo el estado ganglionar un factor pronostico importante, lamentablemente cerca de un 50 a 75% posee metástasis al momento del diagnóstico.

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