ANSIOLITICOS E HIPNOTICOS
Naturaleza de la ansiedad y su tratamiento
La respuesta a la amenaza incluye comportamientos defensivos, reflejos autónomos, despertar, estado de alerta, secreción de glucocorticoides y emociones negativas. En los estados de ansiedad, estas reacciones se producen anticipatoriamente y no relacionadas a acontecimientos externos. Son patológicos cuando interfieren las actividades productivas normales. Entre los tipos de ansiedad se incluyen aquellos que implican miedo (crisis de angustia y fobias) y otros que implican una sensación más general de ansiedad.
• Trastorno de ansiedad generalizada: estado constante de ansiedad excesiva.
• Trastorno de ansiedad social: miedo a estar con otras personas.
• Trastorno de angustia: trastornos súbitos de miedo asociados a síntomas somáticos como taquicardia, dolores torácicos, temblor y sensación de ahogo. Pueden inducirse con infusión de lactato de sodio.
• Fobias: miedo a situaciones y objetos específicos.
• Trastorno de estrés postraumático: ansiedad desencadenada por el recuerdo de situaciones estresantes.
• Trastorno obsesivo compulsivo: conducta compulsiva tipo ritual dirigida a una ansiedad irracional.
Antidepresivos: Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina ISRS (floxetina, paroxetina y sertralina). Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina/noradrenalina ISRN (venlafaxina).
| Tratamiento de fobias, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de ansiedad social y trastorno de estrés postraumático. Pueden reducir la depresión asociada a la ansiedad. |
Benzodiacepinas de semivida larga | Tratamiento de ansiedad aguda (reducen la ansiedad en 30 minutos). Tienen el inconveniente de producir efectos secundarios como amnesia e inducir tolerancia y dependencia física. |
Buspirona (agonista del receptor 5-HT1A y unión a receptores de dopamina) | Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. No tiene efectos hipnóticos ni sedantes. |
Antiepilépticos (gabapentina, pregabalina, tiagabalina y valproato) | Eficaz en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada. |
Antipsicóticos atípicos (olanzaprina, risperidona) | Tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada y trastorno de estrés postraumático; aunque con mayores efectos adversos. |
Antagonistas del receptor adrenérgico | Tratamiento sintomático físico de la ansiedad (sudoración, temblor, taquicardia). |
BENZODIACEPINAS
Mecanismo de acción | Efectos farmacológicos | Aspectos farmacocinéticos | Efectos adversos |
Acción selectiva sobre la familia de receptores GABAA (mediadores en la transmisión sináptica inhibitoria), facilitando la apertura de los canales de cloruro activados por GABA. Se unen específicamente en un sitio regulador del receptor, aumentando su afinidad por GABA. En distintas regiones del encéfalo existen subtipos diferentes del receptor. Según la subunidad GABAA se relacionarían sus efectos: alfa1: median el efecto sedante alfa 2 y 3: median el efecto ansiolítico. También existen sitios de unión no asociados a receptores GABA a nivel periférico.
| Reducción de la ansiedad y agresividad, aunque pueden tener efecto paradójico de aumento de irritabilidad y agresividad, principalmente con compuestos de acción corta, probablemente como manifestación de síndrome de abstinencia. Inducción del sueño y sedación en sujetos que duermen menos de 6 horas por noche por de la fase de latencia. Agentes de acción breve disminuyen la sensación de resaca al despertar. Interrumpen el sueño REM en menor medida que otros hipnóticos. La interrupción del REM se relaciona con irritabilidad y ansiedad y efecto rebote posterior. Se reduce marcadamente la fase de ondas lentas. Desarrollo de tolerancia entre 1 a 2 semanas. Reducción del tono muscular por acción central sobre los receptores GABAA, fundamentalmente en médula. Resulta útil en el manejo de ansiedad, aunque puede provocar obstrucción respiratoria en la administración iv o sobredosis. Anticonvulsionantes. Para estos efectos se utiliza clonazepam y diacepam (vía rectal en niños). Desarrollo de tolerancia. Amnesia anterógrada, por receptores GABAA en la subunidad 5 que impide el recuerdo de hechos bajo sus efectos, que permite la realización de eventos quirúrgicos. Destaca flunitracepam. *Alprazolam tiene efectos antidepresivos. | Buena absorción oral, con concentración plasmática máxima en promedio de 1 hora. Tienen alta unión a proteínas plasmáticas y liposolubilidad, lo que provoca su acumulación en tejido adiposo. Pueden tener administración iv o im (más lenta). Se metabolizan y son excretadas como conjugados glucorónicos en orina. Su duración varía, existiendo compuestos de acción corta (eficaces hipnóticos, de menos resaca), media y prolongada (ansiolíticos y anticonvulsivantes). Algunas se convierten en metabolitos activos como el nordacepam, de V1/2 de 60 h, con tendencia a efectos acumulativos y resaca. *El efecto de benzodiacepinas de acción prolongada tiende a aumentar con la edad. | Por sobredosis: Menos peligrosas que otros ansiolíticos/hipnóticos. Sueño prolongado sin depresión respiratoria y cardiovascular, aunque en presencia de otros depresores como alcohol hay depresión aditiva y pueden provocar grave depresión respiratoria. Flumacenilo antagoniza estos efectos. Efectos secundarios: Somnolencia, confusión, amnesia, coordinación deficiente. Tras el consumo pueden provocar baja en el rendimiento laboral y conducción con duración que puede ser impredecible. Tolerancia y dependencia: Todas las bezodiacepinas. La tolerancia se sospecha en relación a cambios a nivel de receptor. Depende del número de receptores ocupados (dosis) y duración de ocupación (según uso terapéutico). La dependencia se relaciona con el síndrome de abstinencia (que puede ser tardío) y aumento de ansiedad por efecto rebote. Se recomienda su retiro gradual. |
Acción ultracorta (<6 horas) | Midazolam. Tiene como metabolito activo un derivado hidroxilado. | Inductor de anestesia endovenoso (soluble en agua). |
Zolpidem
| No es una benzodiacepina pero actúa similar a ellas. Hipnótico | |
Acción corta (semivida 8 – 12 h) | Loracepam Temacepam Oxacepam Lormetacepam
| Se metabolizan a compuestos inactivos y se utilizan principalmente como somníferos. Ansiolíticos e hipnóticos. |
Acción media | Alprazolam | Ansiolítico y antidepresivo |
Nitracepam
| Hipnótico, ansiolítico | |
Acción prolongada Fluracepam se convierte en nordacepam (metabolito activo de acción prolongada) | Diacepam iv** | Ansiolítico, relajante muscular y antiepiléptico |
Clordiacepóxido | Ansiolítico, relajantes musculares | |
Flurdiacepam | Ansiolítico | |
Clonacepam | Importante efecto antiepiléptico, ansiolítico sobre todo en manía |
Las benzodiacepinas son insolubles y para su administración endovenosa o intramuscular se requiere excipientes como el benzoato sódico, que puede producir reacciones tóxicas en recién nacidos (síndrome gasping neonatal) y aumentar el riesgo de kernicterius.
ANTAGONISTAS Y AGONISTAS INVERSOS DE LAS BENZODIACEPINAS
FLUMACENILO
Efecto farmacológico | Aspectos farmacocinéticos | Usos | Efectos adversos |
Antagonista competitivo de benzodiacepinas. El fármaco se liga muy ávidamente a sitios específicos del receptor GABAA, en los cuales muestra antagonismo competitivo con la unión y los efectos alostéricos delas benzodiazepinas y otros ligandos. | Rápida acción en inyección iv, de efecto corto. | Revertir el efecto de benzodiacepinas en depresión respiratoria grave o efectos de midazolam en procedimientos quirúrgicos menores. | Se pueden desencadenar convulsiones u otros síntomas de abstinencia en personas que han estado tomando benzodiacepinas durante periodos prolongados y en los cuales puede haberse originado tolerancia, dependencia o ambas cosas. |
Los agonistas inversos de benzodiacepinas en tanto, se relacionarían con la modificación del estado de equilibrio del receptor GABA a la conformación B en lugar de A, disminuyendo la afinidad de GABA y consiguiente apertura del canal de cloruro.
BUSPIRONA
Mecanismo de acción | Efectos farmacológicos | Farmacocinética | Efectos adversos |
Agonista parcial de los receptores 5-HT1A También se une a receptores de dopamina. | Uso en trastornos de ansiedad generalizada. Su efecto ansiolítico se relacionaría con la desensibilización de autorreceptores 5-HT1A somatodendríticos, dando lugar a una excitación incrementada de las neuronas serotoninérgicas y liberación aumentada de 5-HT. Inhibe la actividad de las neuronas del locus coeruleus noradrenérgico y en consecuencia, interfiere en reacciones del despertar.
| Efecto de inicio lento (días a semanas). | Mareos, náuseas, cefalea e inquietud, pero no sedación ni pérdida de coordinación. No suprime el síndrome de abstinencia de benzodiacepinas. |
NUEVOS RECEPTORES DE BENZODIAZEPINA
Los hipnóticos de esta clase comprenden zolpicona, zolpidem, zaleplón e indiplón.
ZALEPLON.
Miembro de la clase de compuestos pirazolopirimidina. Se liga preferentemente al sitio de unión con benzodiacepinas en los receptores GABA A que contienen la unidad de receptor α1. Se metaboliza en gran parte por la oxidasa de aldehído, y en menor grado por la CYP3A4. Sus metabolitos oxidativos se convierten en glucurónidos y se eliminan en la orina. No parece ocurrir tolerancia al zaleplón, ni insomnio de rebote ni síntomas de abstinencia después de suspender el tratamiento.
ZOLPIDEM
Efectos agonistas sobre receptores GABA A. Se ha aprobado en la actualidad sólo para el tratamiento a corto plazo del insomnio. Produce con poca frecuencia sedación diurna residual o amnesia, y también es baja la incidencia de otros efectos adversos (p. ej., molestias gastrointestinales, mareos).
BARBITÚRICOS
Los barbitúricos deprimen con carácter reversible la actividad de todos los tejidos excitables. El SNC es particularmente sensible, e incluso cuando se administran en concentraciones anestésicas, son débiles los efectos directos sobre los tejidos periféricos excitables.
Mecanismo de acción | Efectos farmacológicos | Farmacocinética | Efectos adversos |
Inhibición primordialmente al nivel de las sinapsis en las que la neurotransmisión es mediada por el GABA que actúa en los receptores de ácido aminobutírico γ subtipo A. | – Los barbitúricos pueden producir todos los grados de depresión del SNC, que varían entre sedación leve y anestesia general. – Disminuyen la latencia del sueño, el número de despertares y las duraciones de los sueños REM y de ondas lentas. – Deprimen de manera selectiva la transmisión en los ganglios autónomos y reducen la excitación nicotínica por los ésteres de colina. – Deprimen tanto el impulso respiratorio como los mecanismos encargados del aspecto rítmico de la respiración. – Los reflejos cardiovasculares quedan embotados por inhibición parcial de la transmisión ganglionar. – Disminuyen el tono de la musculatura gastrointestinal y la amplitud de sus contracciones rítmicas. – Se combinan con varias CYP e inhiben la biotransformación de diversos fármacos de otra clase.
| Suelen administrarse por vía oral. Se absorbe con rapidez y por completo. Su eliminación renal se puede incrementar en gran medida mediante diuresis osmótica, alcalinización de la orina o ambos métodos. | Depresión residual del SNC, vértigos, náuseas, vómito o diarrea, o en ocasiones excitación evidente. Hipersensibilidad. Contrindicados en porfiria y depresión respiratoria. En caso de intoxicación puede llegar al coma. |
Fármaco | Vía de administración | Usos | Comentario |
Amobarbital | IM, IV | Insomnio, sedación preoperatoria, tratamiento de urgencia de las convulsiones. | Solo sal sódica por vía parenteral. |
Butabarbital | VO | Insomnio, sedación preoperatoria. | 8 hrs de duración con 1 dosis. |
Butalbital | VO | En combinación con analgésicos | Eficacia cuestionable |
Fenobarbital | IM, IV, VO | Cuadros convulsivos, sedación diurna, estado epiléptico. | Solo sal sódica por vía parenteral. Anticonvulsivo de 1ra línea |
Mefobarbital | VO | Cuadros convulsivos, sedación diurna. | Anticonvulsivo de 2da línea |
Metohexital | IV | Inducción y mantenimiento de la anestesia. | Solo sal sódica, 5 a 7 min de anestesia con 1 inyección. |
Pentobarbital | VO, IM, IV, rectal | Insomnio, sedación preoperatoria, tratamiento de urgencia de las convulsiones. | Solo sal sódica por vía parenteral. |
Secobarbital | VO | Insomnio, sedación preoperatoria. | Se cuenta únicamente con la sal sódica. |
Tiopental | IV | Inducción, mantenimiento de la anestesia, o ambas; sedación preoperatoria, tratamiento de urgencia de las convulsiones | Se cuenta únicamente con la sal sódica; con una sola inyección se obtienen lapsos breves de anestesia
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OTROS POTENCIALES ANSIOLITICOS
En investigación actual relacionados a dianas como NA, glutamato, factor liberador de corticotropina, colecistocinina (CCK), sustancia P, neuropéptido Y, galanuna, orexinas y neuroesteroides.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
Ansiolíticos e hipnóticos (2012). En Rang, H.P; Dale, M.M; Ritter, J.M; Flower, R.J y Henderson, G (Eds.). Rang y Dale Farmacología 7ma Edición. (pp. 531 – 539). España: Elsevier.
Dennis S. Charney, S. John Mihic y R. Adron Harris. Hipnóticos y sedantes. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la TERAPÉUTICA. Undécima edición. (pp. 401 -428). Mc Graw Hill Interamericana.
Ross J. Baldessarini. Farmacoterapia de la depresión y de los trastornos de ansiedad. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la TERAPÉUTICA. Undécima edición. (pp. 429 -460). Mc Graw Hill Interamericana.
