5 – HIDROXIPTAMINA Y FARMACOLOGIA DE LA MIGRAÑA
5 – HIDROXITRIPTAMINA (serotonina)
Distribución:
La 5 – HT se encuentra implicada en diversos sistemas y asociada a una gran diversidad de funciones fisiológicas, entre ellas peristaltismo, vómitos, agregación plaquetaria y hemostasia. Actúa como mediador inflamatorio, en la sensibilización de nociceptores y en el control microvascular; así como a nivel del SNC en el control del apetito, sueño, ánimo, alucinaciones, conducta estereotipada, percepción del dolor y vómitos.
Sus sitios de mayor concentración incluyen:
• Pared del intestino: En su mayoría en las células enterocromafines (90%) y el resto en neuronas del plexo mientérico, donde actúa como neurotransmisor excitador.
• Plaquetas: Liberan 5 – HT cuando se agregan en sitios de lesión tisular.
• SNC: Principalmente en regiones localizadas en el mesencéfalo.
Biosíntesis:
La biosíntesis de 5 – HT es similar a la de noradrenalina (NA), aunque a partir de triptófano en la dieta en lugar de tirosina. El triptófano se convierte en 5 – hidroxitriptofano por la triptófano hidroxilasa y luego en 5 – HT por una descarboxilasa específica. Los mecanismos de almacenamiento, liberación y recaptación son muy similares a NA y muchos fármacos influyen indistintamente ambos procesos. Sin embargo, se han desarrollado inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como antidepresivos.
Degradación:
La degradación de 5 – HT ocurre por la monoaminooxidasa A y origina ácido 5 – hidroxiindolacético, que se excreta en la orina y sirve como indicador de la síntesis de 5 – HT en el organismo.
Los procesos clínicos asociados a alteraciones de la función de la 5 – HT incluyen migraña, síndrome carninoide, trastornos del estado de ánimo y ansiedad.
PRINCIPALES ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LA 5 – HT
CELULA/SISTEMA | EFECTO FARMACOLOGICO |
Aparato digestivo Los receptores de 5 – HT están presentes en la mayor parte de los componentes neuronales del sistema nervioso entérico, músculo liso y células secretoras. | Regular el peristaltismo, motilidad intestinal, secreción y sensibilidad visceral. Inhibidores del transportador de serotonina (SERT) pueden exacerbar la acción de la 5 – HT en el intestino y provocar diarrea. |
Vasos sanguíneos | Receptores 5-HT2A: Contracción de grandes vasos (arterias y venas). Receptores 5 – HT1: Contracción de grandes vasos intracraneales. Células endoteliales: Liberación de óxido nítrico: Vasodilatación, que es potenciada por la inhibición de la liberación de NA. >> Cuando se inyecta 5 – HT iv primero se eleva la PA por vasoconstricción y luego desciende por vasodilatación arteriolar.
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Plaquetas | Receptores 5-HT2A: Agregación plaquetaria. Además, las plaquetas liberan 5 –HT cuyo efecto depende del estado del endotelio: – En endotelio intacto: Vasodilatación para mantener el flujo. – En endotelio lesionado (ej.: por ateroesclerosis): Contracción.
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Terminaciones nerviosas | Receptores 5-HT3: Estimulación de las terminaciones nociceptivas También desencadenaría varios reflejos autónomos a nivel sistémico. Inhibe la liberación de transmisor por las neuronas adrenérgicas de la periferia.
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Sistema nervioso central | Estimula algunas neuronas e inhibe otras según tipo de receptor.
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Músculo liso | Contracción (incluye bronquios, útero).
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CLASIFICACION DE LOS RECEPTORES 5 – HT
14 subtipos de receptores que se dividen en 7 clases, una es un canal catiónico controlado por ligandos (5-HT3) y el resto son receptores asociados a proteína G. Las familias de GPCR se subdividen a su vez en 13 tipos de receptores. Además, se han observado numerosos polimorfismos y variantes de splicing. Algunos receptores son muy inespecíficos en sus relaciones con agonistas y antagonistas, lo que ha hecho su estudio más complejo.
Tipo | Sitio de acción | Mecanismo de acción | Efectos | Agonistas/Antagonistas específicos | |
Receptores 5 – HT1 | SNC Vasos sanguíneos (subtipo 5-HT1B/D) | Actúan inhibiendo la adenilato ciclasa. | Inhibición neural como receptores presinápticos inhibidores y vasoconstricción. 5-HT1A tendría especial relevancia en relación a estado de ánimo y conducta. | Agonistas 5 – HT1A: 8-OH-DPAT (hipotensor) buspirona (tratamiento de la ansiedad). Agonistas 5 – HT1B/D: Triptanos (tratamiento de migraña) Ergotamina es agonista parcial | Espiperona y la metiotepina |
Receptores 5 – HT2 | SNC (5-HT2A, 5-HT2C) Músculo liso (5-HT2A) Plaquetas (5-HT2A)
| A través de la vía fosfolipasa C/triofosfato de inositol. | Excitación neuronal, efectos conductuales. Contracción del músculo liso. Vasoconstricción/Dilatación de algunos vasos por efecto en células endoteliales (liberación de NO). | LSD (dietilamida del ácido lisérgico) a nivel central. A nivel periférico es antagonista. | Pizotifeno, ciproheptadina, ketanserina, ketotifeno (principalmente sobre 5-HT2A). Metisergida, dihidroergotamina (profilaxis de migraña). |
Receptores 5 – HT3 | En SN periférico, especialmente neuronas aferentes nociceptivas y neuronas entéricas, y en el SNC, especialmente en el área postrema. | Efectos directos mediados por canales iónicos acoplados al receptor. | Excitación neuronal. | 2-metil-5-HT | Como antieméticos y ansiolíticos: ondansetrón, dolasetrón, granisetrón, palonosetrón, tropisetrón. |
Receptores 5 – HT4 | SNC SN entérico, vejiga, corazón. | Estimulación de la adenilato ciclasa. | Excitadores, aumento de la motilidad digestiva. | Metoclopramida (estimulación del vaciamiento gástrico). Renzaprida. | GR113808 |
Receptores 5 – HT5; 5 – HT6; 5 – HT7 | SNC, leucocitos (tipo 6), tubo digestivo (tipo 7) | HT5: Inhibicion AC. HT6 y HT7: Estimulacion AC. | Poco claros en humanos. | (-) | (-) |
ALCALOIDES ERGOTICOS
Grupo de fármacos que actúan sobre receptores 5 – HT en forma no selectiva. También actúan sobre receptores de dopamina y adrenérgicos. Derivan de un hongo que infecta cosechas de cereales y pueden producir intoxicación.
- Ergotamina y dihidroergotamina: la ergotamina se usa en el tratamiento de crisis de migraña que no responde a analgésicos simples.
Fármaco | Acciones sobre receptores 5-HT/ adrenérgico
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Acciones farmacológicas |
Efectos secundarios | |
Ergotamina | Antagonista/agonista parcial 5-HT1 Antagonista en otras localizaciones | Agonista parcial (vasos) | Vasoconstricción por activación alfa adrenérgica y neutralización del efecto vasopresor de la adrenalina.
| Emesis Vasoespasmo (evitar en vasculopatía periférica y embarazo). |
Dihidroergotamina | Antagonista/agonista parcial 5-HT1 | Antagonista (vasos) | Vasoconstricción menor que la ergotamina. | Menos emesis que la ergotamina. |
- Ergometrina: prevención de hemorragia postparto.
- Metisergida: síndrome carcinoide y ocasionalmente en profilaxis de migraña (antagonista/agonista parcial 5-HT2).
- Bromocriptina: parkinsonismo y trastornos endocrinos.
Efectos adversos: náuseas, vómitos, vasoconstricción. Para la metisergida, es grave la fibrosis peritoneal y mediastínica.
FARMACOS ANTIMIGRAÑOSOS
Migraña: El patrón clásico de una crisis consiste en un trastorno visual inicial (aura) consistente en destellos seguido de mancha ciega (escotoma brillante) que progresa y luego se sucede a los 30 minutos de cefalea pulsátil intensa de inicio unilateral, que puede acompañarse de fotofobia, náuseas, vómitos y postración que dura varias horas.
Puede tener algunos desencadenantes en personas propensas relacionadas con alimentos, estímulos visuales, ciclo menstrual por descenso de estrógenos.
5-HT en la migraña:
Durante la crisis existe un incremento agudo de la excreción urinaria del principal metabolito de la 5-HT y su concentración sanguínea disminuye, probablemente debido a la depleción de 5-HT plaquetaria. Muchos de los fármacos que son agonistas o antagonistas de los receptores 5-HT.
Actualmente, los fármacos más importantes para el tratamiento de las crisis agudas son los triptanos. Su limitación se relaciona con la vasoconstricción en sitios periféricos, que incluye el corazón. Es importante diferenciar aquellos usados para el manejo de las crisis agudas y los empleados profilácticamente.
CRISIS AGUDA
Fármacos | Mecanismo de acción | Efectos farmacológicos | Aspectos famacocinéticos | Efectos secundarios |
Triptanos: Sumatriptán (5-HT1D)
| Agonista de los receptores 5-HT1D | Contrae las grandes arterias, inhibe la transmisión nerviosa trigeminal. | Poca absorción oral. Puede administrarse vía subcutánea. No atraviesa la BHE. Corta duración.
| Vasoconstricción coronaria, arritmias. Contraindicado en cardiopatía coronaria. Pueden causar parestesias; astenia y fatiga; rubor; sensaciones de presión, estrechez o dolor en el tórax, el cuello y la mandíbula; somnolencia; mareos; náusea, y sudación.
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Fármacos | Mecanismo de acción | Efectos farmacológicos | Aspectos famacocinéticos | Efectos secundarios |
Almotriptán Eletriptán Frovatriptán Naratriptán Rizatriptán Zolmitriptán (5-HT1D)
| Agonistas de los receptores 5-HT1B/1D/1F | Como sumatriptán. Disminuyen el efecto de las descargas sensitivas a nivel central, disminuyen la liberación de neuropéptidos e inhiben la vasodilatación provocada por NO a nivel periférico. | Mayor biodisponibilidad y duración que el sumatriptán. Atraviesan BHE. | Menores al sumatriptán. |
Ergotamina | Agonista parcial de los receptores 5-HT1D; también influye en receptores adrenérgicos. | Bloquea la transmisión nerviosa trigeminal. | Escasa absorción. Varias vías de administración. Duración hasta 24 horas. | Vasoconstricción periférica, incluidos los vasos coronarios. Náuseas y vómitos. Contrae el útero y puede causar daño fetal. |
Otros analgésicos simples se usan en migrañas, como ácido acetilsalicílico y paracetamol, que pueden administrarse con o sin metoclopramida para acelerar su absorción.
PROFILAXIS
Fármacos | Mecanismo de acción | Efectos secundarios |
Metisergida | Administración oral. Antagonista/agonista parcial de los receptores 5-HT2 | Náuseas, vómitos, diarrea. Fibrosis retroperitoneal o mediatínica. |
Pizotifeno | Administración oral. Antagonista/agonista parcial de los receptores 5-HT2. También antagonista de la histamina. | Aumento de peso, efectos antimuscarínicos. |
Ciproheptadina | Administración oral. Antagonista/agonista parcial de los receptores 5-HT2. También antagonista de la histamina y canales de calcio. | Sedación y aumento de peso. |
bloqueadores como propanolol, metoprolol | Antagonista adrenérgicos | Astenia, broncoconstricción. |
Otros fármacos profilácticos son antidepresivos tricíclicos como amitriptilina y antagonistas del calcio como dihidropiridinas y verapamilo.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
5 – hidroxitriptamina y farmacología de la migraña (2012). En Rang, H.P; Dale, M.M; Ritter, J.M; Flower, R.J y Henderson, G (Eds.). Rang y Dale Farmacología 7ma Edición. (pp. 194 – 203). España: Elsevier.
Elaine Sanders-Bush y Steven E. Mayer. Agonistas y antagonistas de los receptores de 5-hidroxitriptamina (serotonina). Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la TERAPÉUTICA. Undécima edición. (pp.297 -316). Mc Graw Hill Interamericana.
