ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Los trastornos neurodegenerativos se caracterizan por pérdida progresiva e irreversible de neuronas de regiones específicas del encéfalo.
En la actualidad, el tratamiento farmacológico de los padecimientos neurodegenerativos se limita a terapéuticas sintomáticasmque no alteran la evolución de la enfermedad subyacente.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Es una demencia sin antecedentes causales, cuya prevalencia aumenta con la edad. Se asocia con una pérdida de neuronas colinérgicas del hipocampo y la porción basal del prosencéfalo.
En su patogenia, están involucrados depósitos de amiloide formados por el fragmento Abeta de la proteína precursora amiloide APP, proteína de membrana producida por la acción de secretasas beta y gama. Los depósitos se formarían ante producción excesiva de Abeta, que provoca neurotoxicidad.
Abeta se produce en exceso en algunos casos donde existen mutaciones genéticas del gen APP como en la EA familar u otros que controlan el procesamiento amiloide (como en los genes de presenilina relacionados con la secretasa gama, o la ApoE4 que interfiere con la eliminación). El gen APP está duplicado en el síndrome de Down (se halla en el cromosoma 21), por lo que se sobreexpresa en estos casos y surge demencia precoz. Los fragmentos Abeta42 y Abeta40 se agregan formando oligómeros y placas amiloides. Las células mueren por apoptosis, aunque también es evidente una respuesta inflamatoria.
Por otra parte, Tau, una proteína normal de las neuronas que se asocia a los microtúbulos intracelulares, es fosforilada de manera anómala por la acción de cinasas y se disocia de los microtúbulos para depositarse en el interior de la célula, formando filamentos helicoidales emparejados. Cuando la célula muere, estos filamentos se agregan y ocasionan ovillos neurofibrilares extracelulares.
Selectivamente, se produce una pérdida de neuronas colinérgicas por la formación de Abeta. Esta pérdida sería la responsable de la deficiencia de aprendizaje y memoria.
METODOS TERAPEUTICOS
Los únicos fármacos autorizados para tratar EA son los inhibidores de la colinesterasa y la memantina.
INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA
Potencian la transmisión colinérgica del SNC. Pueden reducir en alguna medida la formación o la neurotoxicidad de Abeta, por lo que podrían retrasar la progresión de la EA, aunque no ha sido demostrado.
Fármaco | Comentarios | Tipo de inhibición | Efectos adversos |
Tacrilina (primera con eficacia demostrada) | Mejorías moderadas en pruebas de memoria y cognición. | Afecta AChE y BuChE. No selectiva al SNC | Colinérgicos: náuseas y cólicos abdominales. Hepatotoxicidad que debe monitorearse. |
Donepecilo | Como la tacrilina, pero con mayor mejoría de la calidad de vida (limitada) | Selectivo para AChE y el SNC | Pocos, colinérgicos |
Rivastigmina | Como la tacrilina, pero con mayor mejoría de la calidad de vida (limitada) | Selectivo del SNC | Colinérgicos, que tienden a desaparecer con el tratamiento mantenido (aumento gradual de la dosis reduce los efectos). |
Galantamina | Como la tacrilina, pero con mayor mejoría de la calidad de vida (limitada) | Afecta AChE y BuChE. Potencia la activación del receptor nicotínico de ACh por mecanismo alostérico. | Pocos, colinérgicos |
MEMANTINA
Mecanismo de acción | Efecto farmacológico | Aspectos farmacológicos | Efectos secundarios |
Antagonista de los receptores NMDA. Bloqueo débil en diversos receptores de aminas. | Modesta mejoría en la capacidad cognitiva en la EA moderada o grave. | Vida plasmática larga. | Escasos. Cefalea, mareos. |
El ibuprofeno y la indometacina, reducen la probabilidad de desarrollar EA.
ENFERMEDAD DE PARKINSON
Trastorno progresivo del movimiento, en general de origen idiopático, con síntomas fundamentales de:
• Supresión de movimientos voluntarios (hipocinesia) por rigidez muscular e inercia del sistema motor (actividad difícil de detener e iniciar, como se puede ver en su marcha y dificultad para cambiar la dirección).
• Temblor de reposo, que suele iniciar en las manos. Disminuye con la actividad voluntaria.
• Rigidez muscular (mayor resistencia a movimientos pasivos).
• Deterioro cognitivo en grado variable. Incluye demencia y disfunción autónoma.
La EP afecta los núcleos de la base, asociada a una pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y la degeneración de las terminaciones nerviosas en el estriado, que va seguida de una degeneración más general.
Respecto a su patogenia, la lesión está causada por un plegamiento anómalo y consecuente agregación de proteínas de sinucleína (proteína que normalmente participa en el reciclado de vesículas), lo que se traduce en alteraciones en el depósito vesicular de dopamina. Aparecen cuerpos proteicos característicos denominados cuerpos de Lewy, que alteran la supervivencia celular; entre otros aspectos como el deterioro de la función mitocondrial y estrés oxidativo.
Además, se cree que la oxidación de dopamina origina metabolitos potencialmente tóxicos implicados en la patogenia.
Algunos fármacos que disminuyen la dopamina en encéfalo como reserpina o que bloquean receptores dopaminérgicos (clorpromacina) simulan los síntomas.
Se han reportado pocos casos asociados a mutaciones genéticas, como las que involucran sinucleína y parquina, que participan en la degradación intracelular de proteínas.
METODOS TERAPEUTICOS
Actúan contrarrestando la deficiencia de dopamina en los núcleos de la base o bloqueando los receptores muscarínicos. Ninguno influye en la neurodegeneración subyacente.
LEVODOPA (1ra línea)
En general se combina con un inhibidor de la dopa carboxilasa como carbidopa o benseracida, que permite reducir la dosis y efectos secundarios porque impide la conversión a dopamina en la periferia; o bien un inhibidor de la catecol-O-metiltrasferasa como entacapona.
Mecanismo de acción | Efectos terapéuticos | Aspectos farmacológicos | Efectos secundarios |
No claro. Se relacionaría con el aumento de la liberación de dopamina a partir de neuronas remanentes o un aumento de la sinapsis con dopamina formada en otro lugar. | 80% de los pacientes muestra mejoría inicial y el 20% recupera la función motora. Su eficacia terapéutica disminuye mientras la enfermedad progresa.
| Cuando se administra por vía oral, la levodopa se absorbe con rapidez por el intestino delgado, por medio de un sistema de transporte activo de aminoácidos aromáticos, semivida corta (2h). |
Efectos agudos (en general al inicio del tratamiento): Náuseas y anorexia (útil domperidona, antagonista de la dopamina periférico). Hipotensión, efectos psicoógicos como confusión, desorientación, insominio, pesadillas y síndrome esquizofrénico.
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AGONISTAS DE LA DOPAMINA
Incluyen ergotamínicos como bromocriptina, y pergolida; aunque han sido reemplazados por compuestos no ergotamínicos como pramipexol y ropirinol selectivos para D2/3, mejor tolerados, aunque pueden causar somnolencia, alucinaciones y predisposición a conductas compulsivas como ludopatía, adicción a la comida y al sexo (relacionadas con funciones de recompensa de la dopamina).
En general tienen corta vida plasmática, aunque existen preparados de acción prolongada. La rotigotina se usa como parche transdérmico. Aporfina se inyecta y ayuda a controlar el efecto off, aunque tiene fuerte acción emética, cambios de ánimo, de comportamiento y arritmias.
INHIBIDORES DE LA MAO-B (SELEGILINA, RASAGILINA)
Mecanismo de acción | Efectos terapéuticos | Efectos secundarios |
Inhibidor selectivo de la MAO – B
** MPP+ es un metabolito tóxico que se genera a partir de MPTP que destruye neuronas nigroestriadas. La selegilina bloquea la conversión e inhibe la degradación de dopamina. | Protege la dopamina de la degeneración extraneuronal. Es más eficaz la combinación de levodopa y selegilina.
| Es metabolizada a anfetamina y en ocasiones produce excitación, ansiedad e insominio (no así la rasagilina). |
INHIBIDORES DE LA COMT (TOLCAPONA, ENTECAPONA)
Mecanismo de acción | Efectos terapéuticos | Efectos secundarios |
Inhibidor de la COMT
La COMT transfiere un grupo metilo desde el donador S-adenosil-L-metionina, lo cual produce los compuestos inactivos desde el punto de vista farmacológico: 3-O-metil DOPA y 3-metoxitiramina.
| Bloquear la conversión periférica de la levodopa en 3-Ometil DOPA; ello aumenta tanto la semivida plasmática de la levodopa, como la fracción de cada dosis que llega al sistema nervioso central. | Náusea, hipotensión ortostática, sueños vívidos, confusión y alucinaciones. Hepatotoxicidad. |
OTROS
Fármaco | Mecanismo de acción | Efectos farmacológicos | Efectos adversos |
Amantadina | Principalmente aumenta la liberación de dopamina | Menos eficaz que levodopa o bromocriptina. Su acción disminuye en el tiempo. | Similares a la levodopa pero menos importantes |
Antagonistas de la acetilcolina como benzotropina | Los receptores muscarínicos de la acetilcolina inhiben las terminaciones nerviosas dopaminérgicas, por lo que su bloqueo es útil ante la falta de dopamina. | Parece probable que actúen dentro del neoestriado a través de receptores que median, en condiciones normales, la reacción a la inervación colinérgica intrínseca de esta estructura, la cual se origina de modo primordial en las interneuronas estriatales colinérgicas. | Sequedad de la boca, estreñimiento, trastornos de la visión, retención urinaria. |
La estimulación eléctrica de los núcleos subtalámicos con electrodos implantados se aplica en casos graves y puede mejorar disfunciones motoras, pero no la capacidad cognitiva ni otros síntomas de la EP.
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Trastorno hereditario que origina degeneración cerebral progresiva, que produce síntomas motores graves en forma de movimientos involuntarios de sacudida.
Se relaciona con la repetición de trinucleótidos relacionados con la sobreexpresión de secuencias CAG en genes concretos, que causa elevado número de residuos consecutivos de glutamina en la proteína expresada. Una de esas proteínas se denomina huntingtina, expresada por el gen EH.
La agregación sería responsable de la pérdida neuronal, que afecta principalmente corteza y el estriado. Se produce pérdida de inhibición mediada por el GABA en los núcleos de la base, que provoca hiperactividad de las sinapsis dopaminérgicas.
METODOS TERAPEUTICOS
- Clorpromacina: Antagonista de la dopamina
- Tetrabenacina: Inhibidor del transportador vesicular de monoaminas, que reduce el almacenamiento de dopamina. Reduce los síntomas motores.
- Baclofeno: Agonista GABA
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS POR PRIONES
Se transmiten por un agente infeccioso, que pueden ocasionar una demencia progresiva y rápida, con pérdida de la coordinación motora. Ocurren por plegamiento anómalo de proteínas en que la proteína priónica adopta una forma errónea y genera agregados insolubles. No hay tratamiento aún para este tipo de encefalopatía.
LESION CEREBRAL ISQUEMICA
El accidente cerebrovascular se asocia a trombosis o, en un 15% de los casos, a hemorragias intracerebrales; que provocan una rápida muerte neuronal por necrosis en el centro de la lesión, que se continúa con una degeneración gradual en horas de las células penumbra debido a la excitotoxicidad y la inflamación. La recuperación funcional espontánea es muy variable.
El único fármaco aprobado en la actualidad como tratamiento es el activador de plasminógeno recombinante (alteplasa), de administración endovenosa. Es eficaz cuando se administra durante las primeras 3 horas tras un episodio trombótico, y no debe ser administrado cuando el ACV es de origen hemorrágico (realiza TAC preliminar).
Los fármacos neuroprotectores no han resultado beneficiosos.
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA.
La esclerosis lateral amiotrófica es un trastorno de las neuronas motoras del asta ventral de la médula espinal y las neuronas corticales que les brindan sus impulsos aferentes. El trastorno se caracteriza por debilidad de avance rápido, atrofia y fasciculaciones musculares, espasticidad, disartria, disfagia y anormalidades respiratorias.
Suele ser progresiva y letal, y la mayor parte de los pacientes afectados muere a causa de trastornos respiratorios y neumonía después de dos a tres años, aunque algunos individuos presentan una evolución más indolente y sobreviven por muchos años.
Las características histopatológicas corresponden de manera estrecha a sus aspectos clínicos: hay pérdida considerable de neuronas motoras raquídeas y del tallo encefálico, que se proyectan hacia los músculos estriados, lo mismo que pérdida de grandes neuronas motoras piramidales en la capa V de la corteza motora que son el origen de los fascículos corticoespinales descendentes. En los casos familiares, se afectan en ocasiones la columna de Clarke y las astas dorsales.
RILUZOL
El riluzol se absorbe por vía oral. Sufre metabolismo extenso en el hígado por medio de hidroxilación mediada por citocromo P450 y por glucuronidación. Inhibe la liberación de glutamato, pero también bloquea receptores de glutamato tipo NMDA y cainato postsinápticos e inhibe canales del sodio dependientes de voltaje. por lo general se tolera bien, aunque pueden sobrevenir náusea o diarrea.
BACLOFEN
Tratamiento sintomático de la espasticidad. Agonista GABA B.
OTROS
La tizanidina es un agonista de los receptores adrenérgicos α2 en el sistema nervioso central. Reduce la espasticidad muscular y se supone que actúa al aumentar la inhibición presináptica de neuronas motoras. La tizanidina se utiliza más en la terapéutica de espasticidad. Somnolencia, astenia y mareos pueden limitar la dosis.
Las benzodiazepinas son antiespasmódicos eficaces, pero pueden contribuir a depresión respiratoria en pacientes con ELA avanzada.
El dantroleno actúa de manera directa sobre fibras de músculo estriado, lo cual altera el flujo de ion calcio a través del retículo sarcoplásmico. Eficaz para tratar la espasticidad vinculada con apoplejía o con lesión de la médula espinal, y en la terapéutica de hipertermia maligna.
Puede causar hepatotoxicidad.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
Enfermedades neurodegenerativas (2012). En Rang, H.P; Dale, M.M; Ritter, J.M; Flower, R.J y Henderson, G (Eds.). Rang y Dale Farmacología 7ma Edición. (pp. 476 – 491). España: Elsevier.
David G. Standaert y Anne B. Young. Tratamiento de los trastornos degenerativos del sistema nervioso central. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la TERAPÉUTICA. Undécima edición. (pp. 527– 546) Mc Graw Hill Interamericana.
