ANTIINFLAMATORIOS E INMUNODEPRESORES
Grupos principales de fármacos utilizados para tratar la inflamación:
- Fármacos que inhiben la enzima ciclooxigenasa: AINES y coxibs (más selectivos para COX 2).
- Fármacos antireumáticos: modificadores de enfermedad (FARME).
- Nuevos fármacos anticitocínicos y otros biofármacos.
INHIBIDORES DE LA CICLOOXIGENASA
Alivio sintomático del dolor e inflamación. Actúan sobre la enzima COX (inhiben la actividad catalítica de dioxigenación), con dos isoformas.
– COX 1: Constitutiva en la mayor parte de los tejidos, incluyendo plaquetas. Participa en la homeostasis de los tejidos. Su inhibición se relacionaría con la aparición de efectos adversos.
– COX 2: Inducida en células inflamatorias. Responsable de la producción de mediadores de inflamación. Sus mediadores selectivos presentan menores efectos adversos.
Mecanismo de acción | Acciones farmacológicas | Efectos adversos | Aplicaciones |
Inhibición de la enzima COX de ácidos grasos, impidiendo la formación de prostaglandinas y tromboxanos. Los AINE tradicionales inhiben la COX 1 y COX 2, aunque varía el grado de inhibición de cada isoforma. Algunos AINES presentan acciones antioxidantes, por lo que pueden reducir daños tisulares. El ácido acetilsalicílico inhibe la expresión de NF k B, relacionado con la expresión de mediadores inflamatorios. | Acción antiinflamatoria: disminución de la prostaglandina E2 y protaciclina, que desempeñan funciones de vasodilatación y edema (que se favorece por liberación de histamina). Efecto analgésico: por la menor producción de prostaglandinas, menos sensibilización de las terminaciones nerviosas nociceptivas, a los mediadores inflamatorios como bradicinina y alivio de cefalea por disminución de vasodilatación mediada por protaglandinas. También ejercerían una acción a nivel medular disminuyendo la transmisión por fibras aferentes hacia neuronas de recambio en el asta dorsal. Efecto antipirético: En el SNC las prostaglandinas elevan el punto de ajuste hipotalámico para el control de temperatura. | Trastornos digestivos: Lo más frecuente (inhibición de la COX 1 gástrica involucrada en la protección de la mucosa): dispepsia, diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos, hemorragia y úlcera. Son independientes de la vía de administración. El misoprostol puede reducir las lesiones. Reacciones cutáneas: exantemas, erupciones, urticaria, fotosensibilidad, Sd. Steven Johnson, necrosis epidérmica tóxica. Efectos renales: IRA, nefritis crónica y necrosis papilar renal. Efectos cardiovasculares: Elevación de la PA. Otros: Asma sensible a ác. Acetilsalicílico. Efectos sobre el SNC, médula y trastornos hepáticos. Prohemorrágicos (efecto sobre la agregación plaquetaria). | Antiagregación plaquetaria: ác. Acetilsalicílico. Analgésicos (cefalea, dismenorrea, dorsalgia, metástasis óseas, dolor postopoeratorio) Corto plazo: ác. Acetilsalicílico, paracetamol, ibuprofeno. Acción prolongada: naproxeno, piroxicam. Antiinflamatorios: (AR, gota, trastornos de tejidos blandos) ibuprofeno, naproxeno. Antipiréticos: paracetamol. |
ACIDO ACETILSALICILICO
Aplicaciones clínicas
| Aspectos farmacológicos | Efectos adversos | Interacciones farmacológicas |
Agente cardiovascular (disminución de la agregación plaquetaria por inhibición prolongada de la COX1) Prevención de cáncer de colon y recto (inhibición de COX 2) Diarrea inducida por radiación. Los compuestos de esta categoría alivian el dolor gracias a su acción en tejidos periféricos. Antipiresis, analgesia, enfermedades reumatológicas. | Absorción en mucosa gástrica y mayoritariamente en íleon. Se hidroliza a salicilato, con acciones antiinflamatorias. Una parte se oxida y conjuga y otra excreta sin modificaciones en la orina. Se distribuyen en todos los tejidos corporales y líquidos transcelulares, en particular mediante procesos pasivos que dependen de pH. | Generales de los AINES. Además, específicamente del ácido acetilsalicílico y otros salicilatos: Salicilismo: Acúfenos, vértigo, hipoacusia y ocasional náuseas y vómitos. Es consecuencia de sobredosis. Síndrome de Reye: Encefalopatía hepática en población pediátrica. La intoxicación por salicilatos provoca un trastorno ácido básico con acumulación de metabolitos (ác. Pirúvico, láctico y acetoacético) estimulación directa sobre el centro respiratorio y dosis muy altas pueden deprimirlo. Hiperpirexia por aumento del metabolismo Deshidratación por vómitos Hemorragias por disminución de la agregación plaquetaria, a veces no causa dolor y, si no se identifica, como es frecuente, puede culminar en anemia ferropénica. En enfermedades reumáticas incluye también efectos en otros procesos celulares e inmunitarios en tejidos de mesénquima y conectivos. | Aumento del efecto de la warfarina (desplazamiento de proteínas plasmáticas y efecto plaquetario), sulfonilurea y metotrexato. Interferencia con el efecto de antihipertensivos y antiuricosúricos (probenecida, sulfinpirazona).
NO UTILIZAR EN GOTA (además reduce la excreción de uratos) |
PARACETAMOL. Selectivo débil de COX 2 y presumiblemente selectivo a COX 3 (efectos en SNC)
Aplicaciones clínicas
| Aspectos farmacológicos | Efectos adversos |
Analgésico antipirético, efectos antiinflamatorios muy débiles.
| Buena absorción oral. Concentración plasmática máxima aproximadamente a los 30 a 60 min. V1/2 de 2 a 4 horas. Inactivación en el hígado y conjugación a glucorónido o sulfato. | No comparte los efectos Gi ni plaquetarios de los otros AINES. Pocos e infrecuentes que incluyen reacciones alérgicas cutáneas. Riesgo de lesión renal con ingestión elevada y prologada. Hepatotoxicidad potencialmente mortal dosis dependiente. Provoca necrosis hepática y de los túbulos renales. Tempranamente se manifiesta con náuseas y vómitos. La necrosis puede prevenirse con acetilcisteína iv o metionina oral. Los trastornos en que hay inducción de CYP (como el consumo inmoderado de alcohol) o agotamiento de GSH (como el ayuno o la malnutrición) agravan el riesgo de que surja lesión hepática. |
COXIBS (selectivos para COX 2). Uso en pacientes en que los AINES tradicionales son de alto riesgo.
| Aplicaciones clínicas | Aspectos farmacológicos
| Efectos adversos |
CELECOXIB Y ETORICOXIB
| Alivio sintomático de AR y otros.
| Buena absorción oral. Concentración plasmática máxima aproximadamente a las 1 a 3 horas. Metabolización en el hígado con alta unión a proteínas plasmáticas. | Cefalea, mareos, exantemas cutáneos y edema periférico. Efectos CV Retardo en la resolución de úlceras. |
PARECOXIB (profármaco de valdecoxib)
| Tratamiento a corto plazo de dolor postoperatorio
| Inyección iv o im. Rápida hidrólisis hepática. Concentración plasmática máxima aproximadamente a los 30 a 60 minutos. En el hígado también se metaboliza a formas inactivas. Vida media de 8 horas.
| Reacciones cutáneas. No recomendado ante enfermedad renal por asociación a IR. Posible anemia postoperatoria. |
DERIVADOS DE ÁCIDO ACÉTICO
INDOMETACINA
Notable antiinflamatorio y posee propiedades antipiréticas-analgésicas similares a las de los salicilatos. Es un inhibidor de la ciclooxigenasa, más potente que la aspirina, pero la intolerancia en seres humanos suele limitar su empleo y reducirlo a la administración por lapsos breves.
Presenta excelente biodisponibilidad por vía oral. Los metabolitos libres y conjugados se eliminan en orina, bilis y heces.
Entre sus usos destaca el cierre del DAP. Entre sus efectos adversos destacan molestias gastrointestinales, cefalagia frontal y reacciones hematopoyéticas. Contraindicado en úlcera péptica primaria.
FENAMATOS
KETOROLACO
Analgésico potente. Administración parenteral probada. Presenta buena disponibilidad oral y su eliminación es 90% renal. Se usa como sustitutivo de los opiodes en lapsos breves. Las dosis típicas van de 30 a 60 mg (vía intramuscular); 15 a 30 mg (vía intravenosa) y 5 a 30 mg (vía oral). El fármaco se utiliza ampliamente en sujetos recién operados, pero no debe usarse en forma sistemática para obtener analgesia obstétrica.
Entre los efectos adversos de las dosis orales usuales están somnolencia, mareos, cefalalgia, dolor gastrointestinal, dispepsia, náusea y dolor en el sitio de inyección.
DICLOFENACO
Posee actividades analgésica, antipirética y antiinflamatoria. Se absorbe rápidamente, con una fijación a proteínas extensa y una semivida breve, en administración oral, el medicamento se acumula en el líquido sinovial. Los metabolitos se excretan por la orina (65%) y por la bilis (35%). Se usa en el tratamiento sintomático a largo plazo de la artritis reumatoide, la osteoartritis y la espondilitis anquilosante, es útil también para tratar por breve tiempo el dolor agudo del aparato locomotor, el dolor posoperatorio y la dismenorrea. Tiene efectos adversos particularmente gastrointestinales, otras respuestas adversas al fármaco incluyen efectos en SNC, erupciones, reacciones alérgicas, retención de líquido y edema y en raras ocasiones deficiencia de la función renal.
DERIVADOS DEL ACIDO PROPIÓNICO
IBUPROFENO
Inhibidores no selectivos de la ciclooxigenasa. Para tratar la artritis reumatoide y la osteoartritis cabe utilizar dosis de hasta 800 mg cuatro veces al día, pero cantidades menores suelen ser adecuadas. El ibuprofén se absorbe rápidamente, se fija con avidez a proteínas y pasa por una fase de metabolismo en el hígado (90% del producto se metaboliza en sus derivados hidroxilado o carboxilado) y los metabolitos se excretan por los riñones.
Generalmente sus efectos adversos son gastrointestinales. Se han notificado con menor frecuencia otros efectos adversos del fármaco, como trombocitopenia, erupciones, cefalalgia, mareos, visión borrosa y, en algunos casos, ambliopía tóxica, retención de líquidos y edema.
ÁCIDOS ENÓLICOS
PIROXICAM
Los derivados oxicámicos son ácidos enólicos que inhiben la COX-1 y la COX-2 y poseen actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Piroxicam resulta eficaz como antiinflamatorio. Inhibe la activación de neutrófilos, función al parecer independiente de su capacidad de inhibir la ciclooxigenasa. Se absorbe en forma completa por vía oral, y pasa por la recirculación enterohepática; en cuestión de 2 a 4 h se alcanzan las concentraciones máximas en plasma. La presencia de alimento en el estómago puede retrasar su absorción. Se liga extensamente (99%) a las proteínas plasmáticas. La principal transformación metabólica en la especie humana es la hidroxilación del anillo piridilo mediada por CYP y dicho metabolito inactivo y su conjugado glucurónido explican en promedio 60% del medicamento que se excreta por la orina y las heces.
Se usa para el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis.
FARMACOS ANTIREUMATICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD (FARME)
Diversidad en estructura química y mecanismos de acción. Acción lenta (meses).
| Aplicaciones clínicas
| Mecanismo de acción | Aspectos farmacológicos | Efectos adversos |
METOTREXATO
| Primera línea de FARME
| Antagonista del ácido fólico con actividad citotóxica e inmunodepresora (TCD4, Th0, Th1 activado).
| Acción más rápida que otros FARME. Superior en eficacia y de menos efectos adversos. | Discrasias sanguíneas y cirrosis hepática. |
SULFASALACINA (combinación de la sulfamida sulfapiridina con un salicilato)
| Remisión de AR activa. Enfermedad inflamatoria intestinal crónica. | Presumiblemente eliminación de radicales libres de superóxido producidos por neutrófilos. | Absorción oral. Se divide en sus componentes por acción de bacterias en el colon. El ácido 5 amino salicílico es su compuesto activo.
| Alteraciones digestivas, malestar y cefalea. Reacciones cutáneas y leucopenia reversibles. Afectación de la absorción de ácido fólico. Reducción del recuento espermático reversible y discrasias sanguíneas. Anafilaxia. |
| Aplicaciones clínicas
| Mecanismo de acción | Aspectos farmacológicos | Efectos adversos |
PENICILAMINA
| El D isómero forma parte del tratamiento de AR. Tratamiento de la enfermedad de Wilson e intoxicación por metales pesados.
| Reducción de la generación de IL 1 o efecto sobre la síntesis de colágeno. | Adm. oral. Solo la mitad es absorbida. Concentración máxima entre 1 a 2 horas. Excreción urinaria. Se utilizan dosis escalonadas. | Frecuentes (40%). Exantema y estomatitis. Anorexia, fiebre, náuseas y vómitos. Alteraciones del gusto asociadas a la quelación de zinc. Proteinuria. Trombocitopenia (bajar dosis). Leucopenia o anemia aplástica, enfermedades autoinmunitarias como tiroiditis y miastenia gravis (suspender). No administrar con compuestos de oro.
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COMPUESTOS DE ORO (aurotiomalato sódico y auranofina) | Para aliviar dolor articular e inflamación y disminuir la progresión de las lesiones óseas y articulares. | No claro. El aurotiomalato inhibiría IL1 y TNF | Administración como compuestos orgánicos. Efecto lento, con acción después de 3 a 4 meses y permanecen tiempos prolongados en los tejidos. Aurotiomalato sódico vía im. Auranofina oral. Excreción renal y parcial por el tubo digestivo.
| Aurotiomalato sódico: Frecuentes y pueden ser graves. Auranofina: Menos frecuentes y menos graves.
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ANTIPALUDICOS (hidroxicloroquina y cloroquina)
| Prevención y tratamiento del paludismo y como FARME en general en pacientes que fracasan. | Inhibe la síntesis de DNA y RNA. | Efectos antireumáticos tras 1 mes. | Toxicidad ocular
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INMUNODEPRESORES
Diversidad en estructura química y mecanismos de acción. Acción lenta (meses).
Se pueden dividir en:
- Fármacos que inhiben la síntesis o la acción de la IL 2: ciclosporina, tacrolimus
- Fármacos que inhiben la expresión de genes de citocinas: glucocorticoides.
- Fármacos que inhiben la síntesis de purinas o pirimidinas: azatioprina, micofenolato de mofetilo.
CICLOSPORINA
Acciones | Mecanismo de acción
| Aspectos farmacológicos | Efectos adversos |
| Inhibición selectiva de la transcripción de IL-2 por unión a ciclofilina, formando un complejo que se une a calcineurina y la inhibe, lo que interfiere la activación de células Th y la producción de IL-2 Tendría efecto sobre la transcripción de IFN e IL-3.
| Puede administrarse oral o iv. Mala absorción oral. Concentración máx entre 3 y 4 horas y semivida de 24 h. Metabolismo hepático con excreción de metabolitos en la bilis. Se acumula en los tejidos. | Nefrotoxicidad Hepatotoxicidad, HTA. Anorexia, letargo, hirsutismo, temblor, parestesias, hipertrofia gingival, trastornos digestivos. No tiene efectos mielosupresores. |
TACROLIMUS
Aplicaciones clínicas | Mecanismo de acción
| Aspectos farmacológicos | Efectos adversos |
Más potente que la ciclosporina. Utilización principal en trasplante y eccema atópico grave.
| Inhibición selectiva de la transcripción de IL-2 por unión a FKBP, formando un complejo que se une a calcineurina y la inhibe, lo que interfiere la activación de células Th y la producción de IL-2. | Puede administrarse oral o iv. También aplicación tópica. Metabolismo casi completo en hígado. Semivida de 7 horas. | Como la ciclosporina pero más graves. Mayor nefro y neurotoxicidad. Menor hirsutismo. Trastornos digestivos, hiperuricemia. Trombocitopenia e hiperlipidemia reversibles.
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| Aplicaciones clínicas | Mecanismo de acción | Aspectos farmacológicos | Efectos adversos |
AZATIOPRINA | Inmunodepresión Profilaxis de rechazo de injerto en trasplante
| Metabolización a mercaptopurina, análogo de purinas que inhibe la síntesis de ADN. Inhibe la proliferación clonal en la fase de inducción de la respuesta inmune por citotoxicidad de las células en división.
| Metabolización a mercaptopurina, que es el metabolito activo | Mielodepresión. Náuseas, vómitos, erupciones cutáneas y hepatotoxicidad leve. |
MICOFENOLATO DE MOFETILO | Prevenir rechazo de órganos
| Una vez transformado, limita la proliferación de linfocitos T y B y reduce la producción de T citotóxicos por inhibición de una enzima involucrada en la síntesis de novo de purinas (monofosfato de inosina deshidrogenasa)
| Administración oral con buena absorción, aunque es interferida por hidróxidos de magnesio y aluminio. Colestiramina reduce su concentración plasmática. Transformación a ácido micofenólico, que entra a circulación enterohepática y se elimina inactivado por el riñón.
| Digestivos. |
LEFLUNOMIDA | Artritis reumatoide. | Efecto inhibitorio sobre los LT activados porque su metabolito activo bloquea la dihidroorato deshidrogenasa (síntesis de novo de pirimidinas) | Administración oral con buena absorción y larga vida plasmática. Su metabolito activo ingresa a la circulación enterohepática
| Diarrea, alopecia, aumento de enzimas hepáticas y riesgo de insuficiencia hepática. Riesgo de toxicidad por acumulación. |
GLUCOCORTICOIDES | Numerosas indicaciones por sus efectos inmunitarios y antiinflamatorios. Enfermedades inflamatorias, transplantes, injerto contra huésped. | Restricción de la proliferación clonal de células Th, reduciendo la transcripción del gen de IL – 2 Reducen la transcripción de otros genes de citocinas tanto en la fase de inducción como efectora de la respuesta inmunitaria. Aumentan la síntesis y liberación de proteínas antiinflamatorias. Los glucocorticoides causan lisis (en algunas especies) e inducen la redistribución de los linfocitos, con lo cual disminuye de manera rápida y transitoria el número de ellos en la sangre periférica. | Se metaboliza en el hígado que es el principal sitio de catabolismo de los glucocorticoides. La mayor parte del cortisol se reduce a horticorstisol y luego a tetrahidrocortisol, el cual se conjuga con ácido glucórico. Se excreta con rapidez por la orina, sus metabolitos se excretan en orina y heces. | Por desgracia, el uso extenso de esteroides suele originar efectos adversos incapacitantes y que ponen en peligro la vida. Tales efectos abarcan retraso del crecimiento en niños, necrosis avascular de huesos, osteopenia, mayor peligro de infección, lentitud en la cicatrización de heridas, cataratas, hiperglucemia e hipertensión. |
FARMACOS ANTICITOCINICOS Y OTROS BIOFARMACOS
Incluyen anticuerpos y otras proteínas recombinantes, cuyo uso incluye pacientes sin adecuada respuesta a FARME. Se administran combinados con metotrexato.
Sitio de acción | TNF
| IL -1 | Receptores de leucocitos | Receptores de IL -2 (no se utilizan en AR) |
Fármacos | Etanercept Contra el TNF unido a la membrana: Adalimumab Infliximab | Anakinra | Rituximab Abatacept Natalizumab Efalizumab | Baciliximab Daclizumab |
Intervalos de administración:
– Diaria: Anakinra
– 1-2 veces semana: Efalizumab y etanercept
– Cada 2 semanas: Adalimumab, infliximab, rituximab
– Cada mes: Abatacept, natalizumab
Como son proteínas, ninguno de ellos puede administrarse por vía oral (en general subcutánea o iv). Se interrumpen cuando no hay mejoría terapéutica entre 2 a 4 semanas. Dado su mecanismo de acción, pueden desencadenar infecciones latentes o favorecer el desarrollo de enfermedades oportunistas. También pueden producir reacciones de hipersensibilidad, reacciones en el sitio de administración y síntomas digestivos.
FARMACOS UTILIZADOS EN GOTA
Se pueden dividir según cómo actúan:
- Inhibiendo la síntesis de ácido úrico: alopurinol
- Aumentando la excreción de ácido úrico (uricosúricos): probenecida, sulfinpirazona
- Inhibiendo la migración de leucocitos al interior de la articulación: colchicina
- Efectos analgésicos y antiinflamatorios: AINES y glucocorticoides
GOTA AGUDA | PROFILAXIS |
AINE (ibuprofeno o naproxeno) Alternativas: Colchina o glucocorticoide como hidrocortisona
| Alopurinol Colchicina Alternativa: Uricosúrico como probenecida, sulfinpirazona Rasburicasa en hiperuricemia grave |
| Mecanismo de acción
| Aspectos farmacológicos | Efectos adversos |
ALOPURINOL (fármaco de elección) | Análogo de la hipoxantina, que inhibe la síntesis de ácido úrico por inhibición competitiva de la xantina oxidasa. Cierto grado de inhibición de la síntesis de purinas.
| Administración oral con buena absorción. Su metabolito activo es la aloxantina (semivida de 18 a 30 horas). Excreción renal.
Aumenta el efecto de la mercaptopurina y azatioprina. Potencia el efecto de la ciclofosfamida e inhibe el metabolismo de la warfarina. | Escasos. Gastrointestinales y alérgicos reversibles. Síndrome de Stevens Johnson muy infrecuente. NO instalar tratamiento en gota aguda. |
UROSURICOS (probenecid, sulfinpirazona ) | Efecto directo a nivel tubular. La Rasburicasa no pertenece al grupo en sentido estricto. Contiene la enzima ácido úrico oxidasa (oxida el ácido úrico y provoca su excreción más fácilmente). | Su acción es antagonizada por salicilatos. Se instauran en tratamiento en combinación con AINES.
| Alternativa ante efectos adversos importantes de alopurinol. El probenecid es bien tolerado. Cerca de 2% de los pacientes termina por mostrar irritación leve de las vías gastrointestinales. La sobredosis intensa de probenecid estimula el SNC, y origina convulsiones y muerte por insuficiencia respiratoria. |
COLCHICINA | Evita la migración de neutrófilos a la articulación, uniéndose a la tubulina, tal que interfiere con la motilidad celular por despolimerización de los microtúbulos. También previene la síntesis de una glicoproteína inflamatoria desde neutrófilos. | Administración oral con excreción parcial en orina y tubo digestivo.
| Digestivos (náuseas, vómitos, dolor abdominal). Diarrea que puede ser grave. Hemorragia digestiva y lesión renal a dosis altas. Discrasias sanguíneas, neuropatías y exantemas en tto. Prolongado. |
ANTAGONISTAS DE LA HISTAMINA
Tres grupos según la acción sobre los receptores (H1, H2 y H3). El término antihistamínico hace referencia habitual a receptores H1.
- H1: Condiciones inflamatorias y alérgicas
- H2: Inhibición de la secreción gástrica
- H3: Eventual uso en SNC
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H1 (antihistamínicos)
Aplicaciones
| Acciones farmacológicas | Aspectos farmacológicos | Efectos adversos |
No sedantes: Fexofenadina, cetiricina (urticaria y rinitis alérgica).
Prevención de cinetosis: Ciclicina, cinaricina.
Algunos como el ketotifeno tienen propiedades estabilizadoras de mastocitos y otras propiedades antiinflamatorias.
| Se dividen por generaciones: Primera generación: Atraviesan la BHE y tienen acciones sedantes. Algunas muy potentes pueden usarse con este fin (clorfenamina) Segunda generación: No atraviesan la BHE, sin acción sedante (loratadina, desloratadina). Tercera generación: Más seguros. Con frecuencia son metabolitos activos de los originales (fexofenadina). | Algunos tienen administración tópica. En general buena absorción oral. Principalmente se metabolizan en hígado y excretan en orina. | Algunos de la segunda generación tienen toxicidad cardiaca y provocan torsades de pointes (aumenta con jugo de pomelo y fármacos que inhiben el c P450). Mareos, acúfenos, fatiga. Reacciones adversas antimuscarínicas periféricas. Alteraciones digestivas. Dermatitis alérgica en administración tópica. |
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
Antiinflamatorios e inmunodepresores (2012). En Rang, H.P; Dale, M.M; Ritter, J.M; Flower, R.J y Henderson, G (Eds.). Rang y Dale Farmacología 7ma Edición. (pp. 318 – 335). España: Elsevier.
Analgésicos (2012). En Rang, H.P; Dale, M.M; Ritter, J.M; Flower, R.J y Henderson, G (Eds.). Rang y Dale Farmacología 7ma Edición. (pp. 503-524). España: Elsevier.
Anne Burke, Emer Smyth y Garret A. FitzGerald. Agentes analgésicos-antipiréticos y antiinflamatorios; farmacoterapia de la gota. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la TERAPÉUTICA. Undécima edición. (pp. 671 – 716). Mc Graw Hill Interamericana.
Alan M. Krensky, Flavio Vincenti y William M. Bennett. Inmunosupresores, tolerógenos e inmunoestimulantes. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la TERAPÉUTICA. Undécima edición. (pp. 1405 -1432). Mc Graw Hill Interamericana.
