ANALGESICOS
FARMACOS OPIOIDES
• Concepto de opioide: Sustancia endógena o sintética que produce efectos morfínicos. Bloqueados por antagonistas como la naloxona.
• Opiáceo: Compuestos como la morfina o codeína, que se obtienen de la amapola del opio.
Los agonistas morfínicos más importantes son la diamorfina, oxicodona y codeína.
Los grupos más importantes de análogos sintéticos son:
• Serie de la fenilpiperidina: Petidina, fentanilo, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo. Más potentes pero más breves que la morfina.
• Serie de la metadona
• Serie del benzomorfano: Pentazocina. Se diferencian de la morfina por su perfil de unión a receptores.
• Derivados de la tebaína: Agonista parcial. Menor depresión respiratoria que otros opioides. Etorfina es agonista puro de gran potencia.
Receptores opiodes
Todos son asociados a proteína G, abren canales de potasio induciendo hiperpolarización e inhiben la apertura de canales de calcio. Además inhiben la adenilato ciclasa y activan la vía de MAP cinasa (ERK). Podrían formar complejos homoméricos y heteroméricos.
- Receptores : responsables de la mayoría de los efectos analgésicos y los efectos de depresión respiratoria, euforia, sedación y dependencia.
- Receptores Induce analgesia, aunque también puede ser proconvulsivante.
- Receptores Contribuyen a la analgesia a nivel intestinal y pueden inducir sedación, disforia y alucinacioes.
- Receotores ORL1: Efecto antiopiode (supraespinal), analgesia (espinal), inmovilidad y deterioro de aprendizaje.
- Receptores No son receptores opiodes, sino el sitio de acción de psicomiméticos que se unen también a receptores opioides.
Categorías farmacológicas
- Agonistas puros: Peptídicos y no peptídicos. Etorina, metadona. Elevada acción sobre receptores
- Agonistas parciales: Morfina (potente). Codeína y dextropropoxifeno se consideran débiles.
- Agonistas-antagonistas mixtos: nalorfina y pentazocina. Actividad agonista y antagonista
- Antagonistas: Bloquean los efectos de los opiodes. Naloxona y naltrexona.
Mecanismos de acción
| Acciones farmacológicas | Aspectos farmacológicos | Efectos adversos |
Efectos sobre los canales iónicos de las membranas neuronales a través del acoplamiento de proteínas G al canal. Abren canales de potasio e inhiben la entrada de calcio. Reducen la excitabilidad neuronal y disminuyen la liberación de transmisores. También aumentan la actividad sobre algunas vías neuronales por supresión de descargas de neuronas tónicamente inhibitorias.
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Analgesia: Dolor agudo y crónico. Menos eficaces en dolor neuropático. La morfina reduce el componente afectivo del dolor (acción supraespinal). *Paradójicamente se puede producir hiperalgesia en tratamiento prolongado. Euforia: Mediada por los receptores Depresión respiratoria: Mediada por los receptores Se asocia a la disminución de la sensibilidad del centro respiratorio a la pCO2, así como una disminución de la actividad generadora de ritmo en la columna respiratoria ventral medular. Depresión del reflejo de la tos: No claro. Se cree es una acción a nivel central. Náuseas y vómitos: Acción en el área postrema. Menor ante administración de morfina 6 glucurónido. Miosis: Mediada por y
Aumentan el tono y reducen la motilidad. Retraso del vaciamiento gástrico y aumento de presión biliar (mediada por plexos nerviosos intramurales).
Liberación de histamina por los mastocitos (puede provocar broncoconstricción e hipotensión). | Absorción oral variable. Lenta en el caso de la morfina., por lo que se administra im o iv en general. Vía oral se utilizan preparados de liberación lenta. Codeína tiene buena absorción oral. La mayoría experimenta un metabolismo considerable de primer paso. Semivida general de análogos de la morfina entre 3 a 6 horas. El metabolismo hepático es la principal forma de inactivación, generalmente por conjugación. Excreción urinaria y biliar, donde se hidrolizan y permiten reabsorción.
Se han desarrollado parches transdérmicos de opioides potentes como el fentanilo, sensibles al tacto, para tratar dolor intercurrente. | Estreñimiento y depresión respiratoria (coma ante sobredosis). Hipotensión Broncoconstricción Bradicardia Espasmos ureterales, en vejiga y útero. Efectos inmunodepresores complejos.
Tolerancia: Mediada por desensibilización de receptores. Puede haber tolerancia cruzada cuando los fármacos actúan sobre el mismo receptor. Síndrome de abstinencia: Retiro ante administración prolongada. Intranquilidad, goteo nasal, diarrea, escalofríos, pieloerección.
Considerar el concepto de variabilidad individual respecto a estos efectos. |
ANALGESICOS OPIOIDES
| Acción y aplicaciones
| Aspectos farmacológicos | Efectos adversos |
DIAMORFINA (heroína)
| Profármaco. Se transforma en 6 monoacetilmorfina y morfina.
| Elevada liposolubilidad. Permite administrar volúmenes menores. | Depresión respiratoria. Mayor probabilidad de generar dependencia. |
CODEINA
| Profármaco. Se convierte en morfina. La conversión de codeína a morfina se efectúa por CYP2D6. | Mayor absorción oral. 20% de potencia (se utiliza en dolores leves)
| Depresión respiratoria. Estreñimiento. Alta actividad antitusígena. |
OXICODONA | Actuaría sobre el receptor Dolor crónico y agudo.
| Administración oral en comprimidos de liberación lenta. | *Droga de consumo habitual. |
FENTANILO ALFENTANILO SUFENTANILO REMIFENTANILO
| Derivados de la fenilpiperidina. | Gran potencia analgésica, con comienzo de acción más rápido que la morfina y menor duración. Pueden administrarse vía intratecal o en algunos casos en parches dérmicos.
| *Droga de consumo habitual. |
METADONA
| Tratamiento de adicción a heroína.
| Vía oral. Acción más duradera que la morfina (semivida 24 horas).
| Según efecto en otros sitios del SNC. |
PETIDINA
| Analgesia en parto (no disminuye contracciones uterinas) | Duración igual o ligeramente más breve que la morfina. Parcialmente desmetilada en hígado a norpeptidina.
| Intranquilidad en vez de sedación. Efecto antimuscarínico adicional. Efecto euforizante (dependencia). Norpeptidina tiene efectos alucinógenos y convulsivantes.
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ETORFINA
| Práctica veterinaria | 1000 veces más potente que la morfina
| Sintomas psicotrópicos, sinestesia, delirios. |
BUPRENORFINA
| Agonista parcial. Analgesia intensa. Tratamiento de adicción de heroína. | Duración prolongada. Puede ser difícil de antagonizar.
| Depresión respiratoria que limita dosis. Efectos de dependencia. |
OTROS ANALGESICOS OPIOIDES
| Acción y aplicaciones
| Aspectos farmacológicos | Efectos adversos |
MEPTAZINOL
| Puede usarse como analgesia obstétrica. | Oral o parenteral. Estructura química particular. Menor duración. | Aparentemente excento de los efectos provocados por morfina. Náuseas, sedación, mareo, efectos atioprínicos.
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TRAMADOL
| Dolor postoperatorio. Agonista débil de Inhibidor débil de la recaptación de serotonina. Es tan útil como la morfina o la meperidina en el tratamiento de dolor leve a moderado, pero es menos eficaz en la terapéutica de dolor intenso o crónico.
| Oral, im, iv. 68% se encuentra biodisponible después de una dosis única por vía oral y queda disponible 100% cuando se administra por vía intramuscular.
| Psiquiátricos. Los efectos adversos frecuentes del tramadol incluyen náusea, vómito, mareos, boca seca, sedación y cefalea. |
PENTAZOCINA
| Agonista – Antagonista
| Se administra por vía oral, intramuscular, intravenosa o rectal. | Disfonía significativa. Pesadillas y alucinaciones en vez de euforia.
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LOPERAMIDA
| Sin actividad analgésica. Inhibe el peristaltismo y se emplea en el control de la diarrea.
| No atraviesta la BHE
| Psiquiátricos. |
ANTAGONISTAS DE LOS OPIODES
| Mecanismo de acción
| Aspectos farmacológicos | Efectos adversos |
NALOXONA
| Afinidad: . Bloquea la acción de opioides endógenos y fármacos morfínicos. Se utiliza en el tratamiento de la depresión respiratoria por sobredosis y acción antagónica post parto en la respiración del recién nacido. | Efecto inmediato. Metabolización en el hígado. Su efecto se prolonga 2 a 4 horas. | No por sí misma. Hiperalgesia en situaciones de estrés. Puede precipitar el síndrome de abstinencia. Somnolencia. Después de la administración prolongada de dosis altas, la interrupción de naloxona no va seguida de síndrome alguno de abstinencia reconocible.
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ANTAGONISTAS DE LOS OPIODES
| Mecanismos de acción/Aplicaciones
| Mecanismo de acción | Aspectos farmacológicos |
NALTREXONA
| Eficaz para el tratamiento de adicciones y en el manejo de prurito. | Similar a naloxona
| Duración de efecto mayor a la naloxona (10 horas). Disponibles implantes subcutáneos de liberación lenta. |
BROMURO DE METILNALTREXONA
| Antagonizan efectos adversos de náuseas, vómitos, estreñimiento. | Antagonistas de receptores
| No atraviesan la BHE
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PARACETAMOL
Acciones farmacológicas
| Mecanismo de acción | Aspectos farmacológicos | Efectos adversos |
Efectos analgésicos y antipiréticos, sin efecto antiinflamatorio. Util en dolor musculoesquelético, odontológico y dismenorrea. | Inhibidor débil de la COX, tendría actividad por la COX cerebral (COX 3). | Buena absorción oral. Semivida de 3 horas. Metabolismo por hidroxilación, se conjuga principalmente como glucorónido y se excreta por la orina.
| No tiene tendencia al desarrollo de úlceras ni hemorragias gástricas. En sobredosis hepatotoxicidad que puede ser mortal. |
Opioides combinados con paracetamol o ácido acetilsalicílico tendrían efectos sinérgicos.
TRATAMIENTO DEL DOLOR NEUROPATICO
- Antidepresivos tricíclicos: amitriptilina, nortriptilina, desmipramina. Inhiben la recaptación de noradrenalina. Venlafaxina inhibe la recaotación de adrenalina y serotonina.
- Antiepilépticos: garbapentina, pregabalina. Unión a subunidades de los canales de calcio activados por voltaje y reducen la liberación de neurotransmisores. La carbamacepina es eficaz en neuralgia del trigémino. Acido valproico, lamotrigina oxcarbamacepina y topiramato también pueden ser eficaces en dolor neuropático.
- Lidocaína: Puede proporcionar alivio prolongado. Administración tópica o iv. Bloquea las descargas espontaneas de terminaciones lesionadas.
- Antiarrítmicos: Mexiletina, tocainida, flecainida.
OTROS FARMACOS CONTRA DEL DOLOR
- Bloqueo de canales de receptores NMDA: ketamina, memantina, dextrometorfano.
- Bloqueo de caneles de calcio tipo N: ziconotida
- Receptores CB1: cannabioides
Las dosis subanestésicas de óxido nitroso son analgésicas, y la autoadministración de una mezcla de óxido nitroso y oxígeno se emplea mucho durante el parto, o para los cambios dolorosos de vendajes.
ANALGESICOS LOCALES Y OTROS FARMACOS QUE AFECTAN A LOS CANALES DE SODIO
ANESTESICOS LOCALES
Aspectos químicos | Mecanismo de acción | Aspectos farmacocinéticos
| Efectos adversos |
Moléculas con un grupo hidrófobo aromático y una amina básica. Son bases débiles, que actúan en forma ionizada pero deben llegar al sitio de acción en forma no ionizada (su actividad depende del pH). La presencia de enlaces éster o amida es importante en su vulnerabilidad a hidólisis metabólica. Los enlaces éster suelen inactivarse con rapidez. | Bloqueo del inicio y propagación del potencial (según concentración), impidiendo el aumento de la conductancia de Na dependiente de voltaje. No distinguen entre tipos de canales de sodio y los bloquean tamponando físicamente el canal e interactuando con aminoácidos del dominio transmembrana. El bloqueo sería dependiente del uso del canal (acceso con mayor facilidad con el canal abierto, mayor afinidad por canales inactivos). En general se bloquean más fácilmente las fibras de diámetro pequeño y mielinizados (el bloqueo afecta primero la transmisión nociceptiva y simpática). La mayor parte tiene efecto vasodilatador directo, por lo que se administran con vasoconstrictores como adrenalina o felipresina, que prolongan el efecto local.
| Rápida penetración tisular. Aquellos unidos a éster se hidrolizan con rapidez. Los unidos a amina se metabolizan en el hígado. En general tienen semivida plasmática corta. Benzocaína es de muy baja sensibilidad. La rapidez de penetración en los tejidos de los anestésicos locales es variable y también lo es la duración de su acción. La lidocaína penetra en los tejidos con facilidad, lo que permite su aplicación en la superficie; la duración de la acción de la bupivacaína es especialmente prolongada, por lo que a menudo se utiliza como bloqueo epidural.
| En relación al SNC (depresores a dosis bajas, estimulantes a dosis elevadas; muy elevadas dosis provocan depresión profunda) y efecto CV consistentes en depresión miocárdica, bloqueo de conducción y vasodilatación (disminución de la PA)* Hipersensibilidad Irritación de mucosas con cocaína, metahemoglubinemia con prilocaína. Parestesias con articaína.
*La cocaína en cambio, provoca euforia y aumenta la actividad simpática, provocando efectos contrarios a nivel CV. |
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
Analgésicos (2012). En Rang, H.P; Dale, M.M; Ritter, J.M; Flower, R.J y Henderson, G (Eds.). Rang y Dale Farmacología 7ma Edición. (pp. 503-524). España: Elsevier.
Anestésicos locales y otros fármacos que afectan los canales de sodio (2012). En Rang, H.P; Dale, M.M; Ritter, J.M; Flower, R.J y Henderson, G (Eds.). Rang y Dale Farmacología 7ma Edición. (pp. 525-530). España: Elsevier.
William A. Catterall y Ken Mackie. Anestésicos locales. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la TERAPÉUTICA. Undécima edición. (pp. 369 – 386). Mc Graw Hill Interamericana.
Howard B. Gutstein y Huda Akil. Analgésicos opioides. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la TERAPÉUTICA. Undécima edición. (pp. 547 – 590). Mc Graw Hill Interamericana.
