Anemia megaloblástica

Generalidades.

Definición.

Son un conjunto de trastornos caracterizados por anemia junto a eritrocitos de gran tamaño (macrocitosis, VCM>100 fL). Junto a una alteración en la síntesis de ADN, que produce un retardo en la división celular, y esto genera cambios morfológicos característicos de las anemias megaloblásticas, consistentes en un gran tamaño de los precursores de las células sanguíneas en la médula ósea. Como el trastorno afecta también a otras series hematológicas, es frecuente la pancitopenia. La sangre periférica se caracteriza por macroovalocitos, con aumento de VCM y HCM, neutrófilos hipersegmentados y reticulocitos no aumentados (anemia hiporregenerativa).

Cuadro clínico.

Muchos pacientes asintomáticos se detectan al encontrar un VCM elevado en el hemograma.

La sintomatología se instala en forma progresiva, presentándose de la siguiente manera:

• Secundarios a la anemia: suelen ser desproporcionados a la cuantía de la anemia. Los síntomas generales que pueden presentar son fatigabilidad fácil, astenia, adinamia, anorexia, pérdida de peso, sensación de frío, taquicardia y disnea.
• Secundarios a la pancitopenia: En algunos casos puede presentarse pancitopenia, y aparecer síntomas secundarios a trombocitopenia, como equimosis, o a leucopenia como infecciones, en particular de los aparatos respiratorio y urinario.
• Síntomas digestivos: Pirosis, dispepsia, constipación, glositis, queilosis comisural, epigastralgia, etc.
• Síntomas neurológicos: Se presentan en pacientes con deficiencia de vitamina B12. Los síntomas son parestesia simétrica, en dedos de pies y manos. Inestabilidad de la marcha. En casos más severos ataxia, paraplejia y pérdida de control de esfínteres.
• Síntomas en adultos mayores: Presentan alteraciones de ánimo, irritabilidad, síntomas depresivos o incluso alteraciones de conciencia.
• Examen físico general: palidez de la piel y mucosas, ictericia (por una hiperbilirrubinemia de predominio indirecta), glositis, queilitis angular, edema de extremidades inferiores, visceromegalia, petequias y equimosis.
• Examen neurológico: pérdida de sensibilidad vibratoria, del sentido de posición de piernas, puede haber hiporreflexia y respuesta plantar en extensión. Signos de Romberg y Babinsky positivos. En casos agudos, puede haber pérdida de sensibilidad en manos, y espasticidad e hiperreflexia en piernas.

Epidemiología.

Su prevalencia en la población general es del 1%. La edad más frecuente de aparición es en personas mayores de 60 años, sólo un 10% tienen menos de 40 años. Es infrecuente en niños. Afecta por igual en ambos sexos. La anemia megaloblástica se debe en un a la deficiencia de ácido fólico o de vitamina B12, siendo la causa más frecuente la anemia por deficiencia de folato (Las reservas de folato hepáticas son útiles solamente para tres o cuatro meses, a diferencia de las de vitaminas B12, que pueden durar hasta tres o seis años en agotarse). La anemia perniciosa es la causa más frecuente de déficit de vitamina B12 adquirido. 

Etiología.

El 90-95% de los casos se debe a déficit de vitamina B12 y ácido fólico.

Causas de deficiencia de vitamina B12:

• Disminución de la ingesta: dietas vegetarianas estrictas.
• Disminución de la absorción:
  • Falta de Factor intrínseco: La causa más frecuente de deficiencia de vitamina B12 es la anemia perniciosa, enfermedad autoinmune que daña las células parietales, generando anticuerpo anti células parietales y anti Factor intrínseco, disminuyendo el Factor intrínseco y el HCl. Otra condición que disminuye el Factor intrínseco es por Gastrectomía total o parcial o en caso de bypass (que dificulta la probabilidad de unión de vitamina B12 con el Factor intrínseco).
  • Déficit de enzimas pancreáticas.
  • Alteración intestinal: Sobre todo del íleon terminal (p, ej. Enfermedad celíaca).
  • Infestación por bacterias (Síndrome de sobrecrecimiento bacteriano) o parásitos (Diphyllobothrium latum, que compite con el huésped por la vitamina B12).
  • Deficiencia de receptores ileales para factor intrínseco (Síndrome de Imerslund).
  • Fármacos: anticonceptivos, alcohol, colestiramina.
• Incremento de las necesidades: embarazo, neoplasias, hipertiroidismo.
• Alteración en la utilización: inactivación de la vitamina B12 de almacén mediante el óxido nitroso de la anestesia.

Causas de deficiencia de ácido fólico

• Ingesta insuficiente: Es la causa más frecuente. Hay grupos etarios propensos a desarrollar un déficit por resistencia a comer vegetales o frutas, tales como niños o adultos mayores. También los pacientes alcohólicos son un grupo de riesgo debido a su déficit nutricional generalizado.
• Malabsorción: Enfermedad celíaca, Síndrome de asa ciega.
• Aumento de requerimientos: durante el embarazo, lactancia, anemia hemolítica o hipertiroidismo. El embarazo es una condición de riesgo importante, ya que, el déficit de ácido Fólico, especialmente durante el inicio del embarazo, podría favorecer el desarrollo de malformaciones del tubo neural.
• Medicamentos antifólicos: anticonceptivos orales, antiepilépticos, sulfas.
• Medicamentos que bloquean la activación de folatos: antagonistas inhibidores de la folato reductasa: metotrexato, trimetoprim, hidantoína, barbitutícos, triamtereno.
• Incremento de pérdidas: enteropatía pierde-proteínas, hemodiálisis, hepatopatía crónica.

Fisiopatología.

• Déficit de vitamina B12:

En la naturaleza la vitamina B12 sólo se encuentra en alimentos de origen animal. El consumo diario es de 10-30 μg /día. Existe, además, una circulación enterohepática donde se reabsorbe 1 μg/día. Siendo el requerimiento mínimo de 1-2 μg.  Las reservas de vitamina B12 se sitúan fundamentalmente en el hígado, y su nivel es tan elevado que la deficiencia tarda 3-5 años en producirse.

Una vez ingeridos los alimentos que contienen vitamina B12, esta llega al estómago donde mediante la acción de la pepsina se produce la liberación de la cobalamina de las proteínas del alimento. La cobalamina libre se una a una proteína de origen salival perteneciente al grupo de proteínas transportadoras de cobalamina, denominados Hemocorrina. En el lumen duodenal, el cambio de pH y la acción de las enzimas pancreáticas permiten la disociación del complejo vitamina B12-Hemocorrina. A continuación, la vitamina B12 se une al Factor Intrínseco (elaborado por las células parietales gástricas), que va a transportar a la cobalamina hasta su sitio de absorción en el íleon. Una vez en el íleon, se produce la absorción de la vitamina B12 hacia el plasma. En la sangre, la vitamina B12 está unida a la transcobalamina. La transcobalamina II es la principal proteína transportadora de la vitamina absorbida “de novo”, pero presenta una corta vida media. Esta transcobalamina es sintetizada en el hígado. La transcobalamina II, sintetizada por lo neutrófilos, transporta la mayor parte de la cobalamina circulante, debido a su mayor vida media. Mediante la unión a la transcobalamina la vitamina B12 se distribuye a la médula ósea y a otras células, como las del hígado dónde se almacena.

La vitamina B12 es un cofactor para dos enzimas: metionina sintasa y metilmalonil CoA mutasa. La síntesis de metionina por medio de la metionina sintasa, que traspasa el grupo el grupo metilo a la homocisteina para formar metionina y se libera tetrahidrofolato. Es el punto donde convergen la Vitamina B12 y el ácido fólico, por lo que el déficit de cualquiera de ellos provocará una falla en la síntesis de DNA y el consecuente aumento de la homocisteína. Por otro lado, la enzima metilmalonil CoA mutasa, participa en la síntesis de mielina, es por esto que cuando ocurre un déficit de la cobalamina, aparecen síntomas neurológicos, tales como parestesias, alteraciones de la sensibilidad y de la propiocepción, por desmielinización de la médula.

• Déficit de ácido fólico:

Es una vitamina hidrosoluble. Se encuentra presente en verduras y frutas, pero principalmente en verduras crudas de color ver como p ej. Acelga, espinaca, espárragos, etc., se pierde gran parte con la cocción. Una dieta promedio aporta entre 200-400 μg de folato, con un requerimiento mínimo diario de 50-100 μg. El contenido total en el adulto es de 5-20 mg, que permitirían cubrir los requerimientos durante 4 a 5 meses. El hígado es el órgano que contiene la reserva más abundante.

El ácido fólico es absorbido en el duodeno y en la primera parte del yeyuno. En el interior del enterocito se forma metil-tetrahidrofolato, que se libera a la sangre distribuyéndose a todas las células del organismo, dado que todas lo requerirán para la síntesis de ADN. 

Este compuesto participa en la síntesis de metionina, junto a la cobalamina, como ya se mencionó anteriormente. También, participa en la formación del nucleótido desoxi timidina trifosfato (dTTP), esencial para la síntesis de ADN. Además, interviene en la conversión de ácido forminoglutámico en ácido glutámico.

A causa de la disminución de la velocidad de síntesis de ADN, se produce una multiplicación celular lenta persistiendo un desarrollo citoplasmático normal, y la alteración provoca cambios morfológicos en la médula ósea, tales como gran tamaño de los precursores de las células sanguíneas en la médula ósea y en la sangre periférica. Los progenitores eritroides megaloblásticos tienden a destruirse en la médula ósea (eritropoyesis ineficaz), lo que provoca el aumento de la LDH sérica y de la bilirrubina. Este trastorno también afecta las otras series hematológicas, por lo que es frecuente la pancitopenia.

Clasificación.

Según su etiopatogenia:

• Hiporregenerativa: índice reticulocitario < 3.

Según su morfología:

• Macrocítica: VCM >100 fL.

Diagnóstico.

El diagnóstico se basa en el cuadro clínico y se complementa con exámenes de laboratorio.

• Hemograma: permite encontrar anemia, de leve a severa, macrocitosis (VCM <100 fL), pancitopenia. Los reticulocitos no se encuentran aumentados en el momento del diagnóstico.
• Frotis sanguíneo: muestra anisocitosis, macroovalocitos (con aumento de VCM y de HCM), poiquilocitosis con dacriocitos. Si la anemia es marcada muestra presencia de eritroblastos e inclusiones en los eritrocitos como cuerpos de Howell Jolly, punteado basófilo o anillos de Cabot. En los leucocitos, se encuentran neutrófilos hipersegmentados (>5). A nivel plaquetario, se puede encontrar trombocitopenia.
• Perfil bioquímico: Se observa elevación de la LDH sérica, debido a la eritropoyesis ineficaz.
• Mielograma: crecimiento en el tamaño de precursores hematopoyéticos (maduración megaloblástica). Se observa médula ósea hipercelular, con presencia de megaloblastos, baciliformes, juveniles gigantes y megacariocitos gigantes de núcleo multilobulado.
• Niveles plasmáticos de vitamina B12 y ácido fólico
• Test de Schilling: Permite el diagnóstico de Anemia perniciosa.
• Otros exámenes: Medición anticuerpos anti Factor Intrínseco y anti células parietales, medición de ácido metil malónico plasmático y urinario, medición homocisteína plasmática, endoscopía digestiva alta.

Tratamiento.

Por deficiencia de vitamina b12

• Tratamiento de la causa subyacente
• Administración intramuscular de vitamina B12, que en el caso de la anemia perniciosa debe ser de por vida. Se produce una respuesta reticulocitaria rápida al carto o quinto día con normalización de los parámetros en 1-1,5 meses.
• Es aconsejable la administración de ácido fólico oral, ya que la deficiencia de cobalamina ocasiona a su vez un déficit intracelular de folato.

Por deficiencia de ácido fólico

• Administración de ácido fólico vía oral 1 mg/24 hrs por al menos 5 meses, o mientras dura la causa que la produce.
• Si se trata por alteración en las folato reductasas, debe administrarse ácido folínico (forma activa) por vía oral o parenteral.
• Es esencial descartar primero deficiencia de vitamina B12.

Pronóstico y seguimiento.

Una vez determinado el déficit de vitamina, la respuesta al tratamiento es eficaz con rápida respuesta de parámetros hematológicos, sin recuperación de la atrofia gástrica, y con recuperación neurológica variable. En términos generales se puede decir que el pronóstico es favorable.

Pacientes con anemia perniciosa están predispuestos a presentar pólipos gástricos con una mayor incidencia de adenocarcinoma gástrico, por lo que es necesario su seguimiento endoscópico para un diagnóstico precoz.

Se aconseja administrar ácido fólico a pacientes con procesos hemolíticos crónicos y en otras condiciones que aumenten los requerimientos como embarazo, lactancia y hemodiálisis.

Resumen.

1. Las anemias megaloblásticas se caracterizan por anemia, macrocitosis (VCM > 100 fl) y crecimiento de los precursores hematopoyéticos en la médula ósea (crecimiento megaloblástico)
2. Las anemias megaloblásticas son hiporregenerativas (Índice reticulocitario <3)
3. El déficit de ácido fólico es más frecuente que el de vitamina B12
4. La causa más frecuente de deficiencia de ácido fólica es disminución de la ingesta
5. La causa más frecuente de deficiencia de vitamina B12 es la anemia perniciosa
6. Hemograma: Aumento del VCM. Pueden coexistir otras citopenias.
7. La causa más frecuente de macrocitosis, sin anemia asociada, es el alcoholismo
8. La anemia megaloblástica por deficiencia de vitamina B12 presenta sintomatología neurológica, no la causada por déficit de ácido fólico.
9. Test de Schilling permite diagnosticar anemia perniciosa
10. Tratamiento consiste en administrar la vitamina B12 o ácido fólico según corresponda

Caso clínico.

Mujer de 65 años, vegetariana hace 10 años, refiere cuadro de compromiso del estado general, palidez mucocutánea, dispepsia y episodio reciente de lipotimia. Hospitalizada se traslada al Servicio de Medicina. A su ingreso destaca palidez de piel con leve tinte ictérico, y presencia de petequias y equimosis en extremidades superiores e inferiores. Al examen neurológico, se aprecia pérdida de la sensibilidad vibratoria simétrica en pies y manos. Babinsky positivo. El hemograma muestra hematocrito 22%, Hb 7,4 g/dl, VCM 137 fL, CHCM 34 g/dl, leucocitos 2.900 /l, plaquetas 120.000 x mm3. El recuento de reticulocitos es 1% y en el frotis de sangre periférica se observan abundantes neutrófilos hipersegmentados. En el perfil bioquímico destaca LDH 2.650 UI/L y bilirrubina 1,7 mg/dL.