Anemia aplásica

Generalidades.

Las anemias que se asocian con eritrocitos normocíticos y normocrómicos, junto a una respuesta de reticulocitos muy baja (índice reticulocitario <2,0 a 2,5) son las anemias hipoproliferativas. Esta categoría comprende la ferropenia temprana (antes de que se produzcan eritrocitos hipocrómicos y microcíticos), la inflamación aguda y crónica, la insuficiencia renal, los estados hipometabólicos (desnutrición proteica y deficiencias endocrinas) y las anemias por lesión medular (aplásica [puede ser macrocítica], mieloptísica).

Las anemias hipoproliferativas son las anemias más comunes en clínica, estando en primer lugar la ferropénica seguida de la anemia por inflamación o enfermedades crónicas. Esta anemia, como la ferropénica, guarda relación en parte con un metabolismo anómalo del hierro. Las anemias que acompañan la insuficiencia renal, la inflamación, el cáncer y los estados hipometabólicos se caracterizan por una respuesta subóptima de la eritropoyetina a la anemia.

Anemia aplásica.

Definición y epidemiología.

La anemia aplásica es una enfermedad de la médula ósea que se caracteriza por la presencia de una disminución del tejido hematopoyético, en ausencia de tumor, fibrosis u otros procesos como granulomas en la médula ósea, y que se acompaña de disminución de células sanguíneas en sangre periférica (una, dos o las tres series). En la práctica se debe sospechar anemia aplásica ante una pancitopenia y disminución de reticulocitos en sangre periférica. La médula ósea es hipocelular (menos de 25% de celularidad), lo que se confirma mediante biopsia de médula. Sin embargo, hay que tener presente que existen otras patologías que cursan con pancitopenia e hipocelularidad en la médula ósea (Ver Diagnóstico).

Es una enfermedad rara con una incidencia de 2 por millón de habitantes por año. Esta incidencia es 2 a 3 veces más alta en Asia del Este. En Chile se producen 2 a 4 casos nuevos al año. Tiene una distribución bifásica con un peak entre los 10-25 años y otro peak en los mayores de 60 años.

Etiología.

Puede ser congénita o adquirida.  La causa más frecuente de anemia aplásica es la idiopática.

a) Aplasias congénitas: las más raras.

• Anemia de Fanconi:

Enfermedad que suele manifestarse en la infancia entre los 5 y 10 años. Se caracteriza por la presencia de anomalías cromosómicas en los linfocitos de sangre periférica o las de la médula ósea. Se trata de un trastorno hereditario con carácter autosómico recesivo.

Manifestaciones: anemia, malformaciones fundamentalmente cutáneas (manchas café con leche) y óseas (hipoplasia del pulgar y malformación del radio). Malformaciones menos frecuentes: renales, oculares, microcefalia, sordera o retraso mental.

• Disqueratosis congénita:

Mucho más infrecuente que la anemia de Fanconi. Tiene una transmisión ligada al cromosoma X. También presenta alteraciones cutáneas asociadas.

• Aplasias selectivas congénitas:

Lesión de la médula ósea que afecta una sola serie hematopoyética.

• Síndrome de Diamond-Blackfan: aplasia pura de células rojas (eritroblastopenia). Se caracterizan por la casi ausencia de reticulocitos en la sangre periférica.
• Síndrome de Schwachman: aplasia pura de células blancas (agranulocitosis congénita). Se acompaña de insuficiencia exocrina del páncreas.
• Síndrome de Kostmann: aplasia pura de células blancas (agranulocitosis congénita).
• Trombocitopenia amegacariocítica: aplasia pura de megacariocitos.

 b) Aplasias adquiridas: las más frecuentes.

Dentro de ellas se puede distinguir:

• Primarias. La mayoría (hasta el 50% de los casos) son de causa desconocida o idiopáticas.
• Secundarias. Ver Tabla 3.

Tabla 1. Causas más frecuentes de aplasias adquiridas secundarias.

Fisiopatología.

Existen tres hipótesis para explicar la lesión medular en la aplasia:

• Defecto intrínseco de las células germinales de la médula ósea.
• Defecto del denominado microambiente de la médula ósea (tejido vascular y conjuntivo de soporte).
• Anomalías en la regulación inmunológica (humoral y/o celular) de la hematopoyesis.

La mayoría de los casos adquiridos son secundarios a un proceso inmunitario por expansión oligoclonal de células T citotóxicas que secretan IF-gamma y TNF-alfa y causan muerte de células hematopoyéticas por apoptosis.

Diagnóstico.

La clínica de la aplasia medular deriva de la disminución de las células sanguíneas de las tres series hematopoyéticas. De esta forma, se presentan con síndrome anémico, infecciones de repetición como consecuencia de la neutropenia y fenómenos hemorrágicos por la trombopenia. Si bien desde el punto de vista práctico conviene pensar en aplasia cuando paciente presenta pancitopenia, esta puede ocurrir en otras enfermedades, como muestra la Tabla 4.

En el frotis sanguíneo se observan eritrocitos grandes y escasez de plaquetas y granulocitos. A menudo aumenta el volumen corpuscular medio (VCM). Los reticulocitos están disminuidos o ausentes y la cifra de linfocitos puede ser normal o baja.

Tabla 2. Diagnósticos diferenciales de pancitopenia con o sin hipocelularidad en médula ósea.

Criterios diagnósticos para la anemia aplásica:

1. Disminución de celularidad en médula ósea menor al 25% de lo normal.

2. a) Ausencia de mielodisplasia (diagnóstico por morfología y estudio citogenético de la médula ósea).

    b) Hemoglobinuria paroxística nocturna (estudio por citometría de flujo en sangre periférica).

    c) Enfermedad de Fanconi (ausenta de fragilidad cromosómica en sangre periférica).

Criterios de gravedad de la anemia aplásica:

1. Moderada:

• Hipocelularidad de la médula ósea inferior al 30%
• Ausencia de pancitopenia grave
• Disminución de al menos dos de las tres series por debajo de lo normal
• RAN* > 500 /mm³

2. Grave:

• Hipocelularidad de la médula ósea inferior al 25%

Además de dos de los siguientes parámetros:

• RAN < 500/ mm³
• Trombopenia < 20.000/ mm³
• Reticulocitos < 1% (corregido por el hematocrito)

3. Muy grave:

Si se cumplen los criterios para anemia aplásica grave y:

• RAN < 200/ mm³

*RAN: Recuento absoluto de neutrófilos.

Diagnóstico diferencial.

La presencia de esplenomegalia, casi siempre descarta el diagnóstico de aplasia, y debería orientar hacia otras patologías como la hepatopatía grave, tricoleucemia, mielofibrosis con metaplasia mieloide, policitemia vera en fase gastada, kala-azar, enfermedad de Gaucher, Síndrome de Banti.

Siempre tener presente las otras causas de falla medular como el reemplazo medular por células leucémicas, linfoma, cáncer y fibrosis. La hematopoyesis megaloblástica por déficit de vitamina B12 o ácido fólico, la hemoglobinuria paroxística nocturna, los Síndromes mielodisplásicos (SMD) y finalmente la infección por VIH y el Síndrome Hemofagocítico viral.

Tratamiento.

Dependerá de la gravedad de la anemia aplásica, la disponibilidad de un donante familiar histocompatible y la edad del paciente.

Aplasia grave y muy grave.

• Tratamiento general:
  

Todos los pacientes deben recibir tratamiento de soporte con transfusión de glóbulos rojos y/o plaquetas, además del manejo de la neutropenia febril, que muchas veces es la principal causa de muerte.

• Tratamiento específico:

Menores de 40 años:trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, si tiene donante familiar idéntico. Las tasas de respuesta son cercanas al 80%.

• Mayores de 40 años y menores sin donantes: tratamiento inmunosupresor con globulina antitimocito o antilinfocitaria, ciclosporina y prednisona. Las tasas de respuesta ascienden al 60-70%. La mejoría se observa después de tres meses de recibida la infusión de timoglobulina. La ciclosporina debe prolongarse mínimo un año.

*Otros tratamientos son:

• Esteroides en dosis altas en eritroblastopenia congénita.
• Citostáticos como la ciclofosfamida.
• Andrógenos en el caso de aplasias leves (como efectos secundarios: ictericia colestásica y hepatocarcinoma).
• El tratamiento del parvovirus B-19 suele ser gammaglobulina intravenosa.
• Factores de crecimiento hematopoyético.

Cortesía: Dr. Guido Osorio Solís. Sección Hematología. Universidad de Chile. Hospital del Salvador

Bibliografía.

1. Hematología. Gabriel García Conde.
2. Hematología. Diagnóstico y terapéutica. Guido Osorio.
3. Anemia of chronic disease. Guenter Weiss, M.D. and Lawrence T. Goodnough, M.D. The New England Journal of Medicine. 2005.
4. Aplastic Anaemia. Robert A. Brodsky; Richard JJones. The Lancet. 2005.
5. Hematología. Manual CTO de Medicina y Cirugía. 1era edición. Chile
6. Principios de Medicina Interna. Harrison. McGraw Hill. 19a edición. 2015.