ANTIDEPRESIVOS
DEPRESION
La depresión es el más frecuente trastorno afectivo. Tiene una presentación heterogénea, pudiendo oscilar entre un cuadro muy leve y la depresión grave (psicótica). Es una importante causa de discapacidad, aumenta el riesgo de suicidio, enfermedades cardiacas y cáncer.
Síntomas emocionales | Síntomas biológicos |
Estado de ánimo deprimido, meditación excesiva sobre pensamientos negativos, desdicha, apatía y pesimismo
| Evitación de las relaciones sociales; aplanamiento de las respuestas emocionales; anhedonia, referida a la incapacidad para experimentar placer; y renuencia en la realización de las tareas cotidianas. |
Tipos de síndrome depresivo:
- Depresión unipolar: oscilaciones del estado de ánimo en la misma dirección. Suele ser no familiar y en asociación con acontecimientos vitales estresantes, que se acompaña de ansiedad y agitación (depresión reactiva). Otros pacientes tienen un patrón familiar (depresión endógena)
- Trastorno bipolar: depresión alterna con la manía. La manía es opuesta a la depresión, con exuberancia, entusiasmo exagerado, y exceso de confianza en sí mismo, acciones impulsivas, irritabilidad, impaciencia, agresividad.
*Las ideas actuales incluyen la participación de otros mediadores, vías de transducción de señales y factores de crecimiento.
Teoría monoaminérgica: Según esta hipótesis, la depresión se debe a una deficiencia funcional de los transmisores monoaminérgicos, noradrenalina y 5-HT, en tanto la manía se debería a un exceso funcional. Aunque los resultados son inconstantes y contradictorios, el funcionamiento de los antidepresivos tricíclicos e inhibidores de la monoaminooxidasa apoya en gran medida esta teoría.
Respecto a los trastornos neuroendocrinos presentes en la depresión, la secreción de cortisol suele ser alta, GH es menor y PRL mayor; compatibles con una deficiencia monoaminérgica. La CRH se encuentra ampliamente distribuida en el encéfalo y tiene efectos sobre el comportamiento al actuar a nivel central. Niveles elevados de CRH se asocian a estrés, que en muchos casos preceden la depresión.
Por último, resultados más recientes respecto a la neuroplasticidad y efectos tróficos involucrados, muestran que la depresión mayor podría asociarse a la pérdida neuronal en hipocampo y corteza prefrontal.
MECANISMOS DE ACCION DE LOS ANTIDEPRESIVOS
- Cambios adaptativos crónicos: ciertos receptores monoamínicos ( y adrenérgicos) son regulados a la baja tras tratamiento crónico. También habría necesidad de desensibilizar los receptores 5-HT1A somatodendríticos.
- Control noradrenérgico de la liberación 5-HT: El bloqueo de los receptores presinápticos en las terminaciones nerviosas del SNC disminuye la retroalimentación negativa de la NA liberada. Además, los antagonistas de los receptores 2-adrenérgicos pueden reforzar indirectamente la transmisión de 5-HT.
- Expresión genética y neurogénesis.
CLASIFICACION DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Categorías | Subcategorías | Fármacos |
Inhibidores de la recaptación de monoaminas | Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (5-HT) (ISRS) | Fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina, citalopram, escitalopram |
Antidepresivos tricíclicos (ATC) | Imipramina, desipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina. | |
Nuevos inhibidores mixtos de la recaptación de noradrenalina | Venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina y milnaciprán | |
Inhibidores de la recaptación de noradrenalina | Bupropión, reboxetina, atomoxetina | |
Preparación herbal a base de hipérico (hierba de San Juan)** Es un inhibidor débil de la recaptación de monoaminas. | Hierba de San Juan | |
Antagonistas de los receptores de monoaminas | Antagonistas receptores monoaminas (noradrenalina y serotonina) | Mirtazapina, trazodona y la mianserina |
Inhibidores reversibles selectivos de la MAO-A | Inhibidores no competitivos irreversibles (no selectivos de MAO-A o MAO-B) | Fenelcina, tranilcipromina |
Inhibidores reversibles selectivos de la MAO-A | Moclobemida |
INHIBIDORES DE LA RECAPTACION DE MONOAMINAS
Grupo de fármacos | Mecanismo de acción | Aspectos farmacocinéticos | Efectos secundarios |
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, citalopram y sertralina.
| Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) aumentando su disponibilidad. Tienen igual eficacia a ATC en casos moderados, pero algo menores en casos graves.
| Buena absorción oral. Semividas de 18 a 24 horas. Flouxetina es más prolongada. No usar combinación de paroxetina o fluoxetina con ATC por inhibición del metabolismo hepático. | Menores a los ATC y menos peligrosos en sobredosis. No producen reacciones al queso. Náuseas, anorexia, insomnio, pérdida de la líbido y anorgasmia. En combinación con IMAO, pueden causar un síndrome serotoninérgico con temblor, hipertermia y colapso CV. No recomendados en < 18 por eventual aumento del riesgo de suicidio. Disfunción sexual, apatía, indiferencia. |
Antidepresivos tricíclicos (ATC): imipramida, desipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina.
| Se desmetilan y forman aminas secundarias que son también activas. Bloquean la recaptación de aminas por las terminaciones nerviosas por competición en la unión de la proteína transportadora. Inhiben principalmente la recaptación de NA y 5 –HT y DA. Acción central y periférica anticolinérgica (M1), anti H1 y antiadrenergico. | Su eliminación es dependiente de metabolismo hepático por lo que puede interferir con otros fármacos. Su excreción es renal. | Sedación, confusión y pérdida de coordinación motora. Tienden a desaparecer cuando aparece el efecto antidepresivo. Efectos atropínicos (sequedad de boca, visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria). Hipotensión postural. Sedación y afectación de rendimiento ( concentración). Arritmias asociadas a QT. |
Otros inhibidores no selectivos de la recaptación de monoaminas o inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN): venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina y milnaciprán | Venlafaxina: inhibidor de la recaptación de 5-HT, menos selectivo para 5-HT respecto a NA que los ISRS. | La venlafaxina se metaboliza a desvenlafaxina, con mayor inhibición de la recaptación de NA. Su eficacia aumenta en la medida en que aumenta la dosis, que se explicaría por la mayor inhibición de NA. Se metaboliza por el CYP2D6. | De acuerdo a la potenciación de activación de receptores adrenérgicos, con cefalea, insominio, disfunción sexual, sequedad de boca, mareo, sudoración y anorexia. Por sobredosis se produce toxicidad por 5-HT, con convulsiones y anomalías de la conducción cardiaca. La venlafaxina está disponible en preparados de liberación lenta, que disminuyen las náuseas. Hay hepatotoxicidad por duloxetina, por lo que está contraindicada en pacientes con deterioro hepático. |
Duloxetina inhibe la recaptación de NA y 5-HT | Se metaboliza por el CYP2D6 | ||
Milnaciprán tiene cierta selectividad para la recaptación de NA respecto a 5-HT | No está aprobado aún para el tratamiento de la depresión. |
Otras aplicaciones
- Venlafaxina, desvenlafaxina: Trastornos de la ansiedad, síntomas perimenopáusicos (sofocos, insomnio).
- Duloxetina: Dolor neuropático, fibromialgia, incontinencia urinaria.
- Milnaciprán: Dolor neuropático, fibromialgia.
Grupo de fármacos | Mecanismo de acción | Aplicaciones |
Otros inhibidores de la recaptación de NA
| Bupropión: inhibe la recaptación de NA y dopamina | No produce euforia ni efecto adictivo. Tratamiento de la dependencia de la nicotina. Contrindicado en epilepsia y bulimia nerviosa. Pueden producir boca seca, constipación, nauseas, insomnio, cefalea, amgustia, rush cutáneo. |
Reboxetina y atomoxetina: inhibidores altamente selectivos de NA. | Menor eficacia en el tratamiento de la depresión que los ATC. La atomoxetina puede utilizarse para el tto del déficit atencional por hiperactividad. Pueden producir ansiedad, agitación, insomnio, anorexia y retención urinaria. |
INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (IMAO)
Incluyen la fenelcina, tranilcipromina y la iponiacida y se relacionan con la inhibición de la enzima monoaminooxidasa, cuyas funciones se relacionan con la regulación de la concentración de Na o 5-HT libre en el interior de la neurona y la inactivación de las aminas endógenas y exógenas.
Mecanismo de acción | Efectos farmacológicos | Aspectos farmacocinéticos | Efectos adversos |
Inhiben irreversiblemente las dos isoformas de la monoaminooxidasa. La MAO-A tiene como sustrato preferente la 5-HT y es la diana principal de antidepresivos tipo IMAO (la MAO-B presenta mayor afinidad por la feniletilamina y dopamina y su inhibición selectiva se utiliza como diana en Parkinson). *Mocloblemida es un inhibidor específico de la MAO-A (no produce reacción al queso).
| Rápido aumento del contenido encefálico y en tejidos periféricos de 5-HT, NA y dopamina en el citoplasma de las terminaciones nerviosas (con mayor afectación de 5-HT). Conlleva mayor proporción de escapes espontáneos de monoaminas y liberación indirecta por aminas simpaticomiméticas. Ocasionan un aumento inmediato de la actividad motriz y progresiva euforia y excitación.
*Los IMAO no facilitan la respuesta de órganos periféricos a la estimulación simpática (como los ATC). | Los efectos sobre el metabolismo de las aminas son rápidos y persisten varios días, aunque el tiempo de desarrollo de los efectos antidepresivos es más tardío. Interacciones: Reacción del queso: aparece cuando se ingieren aminas formadas durante la fermentación (como tiamina). La inhibición de la MAO permite que se absorban y potencia su efecto simpaticomimético. El resultado es hipertensión aguda, intensa cefalea palpitante e incluso hemorragia intracraneana. Se requiere ingerir 10 mg. ATC + IMAO describen hipertensión por inhibición de NA e hipersensibilidad a tiamina. ISRS + IMAO: Síndrome serotoninérgico. (alteración del estado mental, hiperactividad autonómica y anormalidades neuromusculares). Petidina + IMAO: Hiperpirexia grave con inquietud, coma e hipotensión. | Muchos de ellos se relacionarían con la inactivación de las aminas endógenas y exógenas. La hipotensión es habitual (uso alternativo de pargilina como antihipertensivo) por un desplazamiento de la NA de las terminaciones por otras aminas, con menor respuesta simpática. Puede haber, por excesiva estimulación central: temblor, excitación, insomnio, convulsiones en caso de sobredosis. Aumento de peso por aumento de apetito. También hay efectos atropínicos frecuentes, pero en menor medida que ATC. Fenelcina e iproniacida pueden producir hepatotoxicidad grave. |
OTROS ANTIDEPRESIVOS
En general los efectos cardiovasculares son menores que los ATC.
- Mirtazapina: Bloquea los receptores alfa2-adrenérgicos y los receptores 5-HT2C , aumentando la liberación de NA y 5-HT. Puede actuar más rápidamente que otros antidepresivos y produce menos náuseas y disfunción sexual que ISRS. Efecto sedante y orexígeno por lo que se asocia a aumento de peso.
- Trazodona: Bloquea los receptores 5-HT2A y 5-HT2C y la recaptación de 5-HT. A veces usada como hipnótico.
- Mianserina: Bloquea los receptores H1, 5-HT2A, alfa1 y alfa2. Presenta riesgo de depresión de médula ósea.
- Metilfolato: Eficaz en individuos con depresión y bajas concentraciones de folato.
- Estrógenos: Levantan el ánimo en mujeres perimenopáusicas y son potencialmente útiles en la depresión postparto, dado que los estrógenos ejercen acciones sobre los sistemas monoaminérgico, GABAérgico y glutamatérgico.
FUTUROS ANTIDEPRESIVOS
• Fármacos que afectan la transmisión monoaminérgica.
• Fármacos que actúan sobre canales iónicos. Incluye los fármacos que actúan sobre los receptores NMDA (ketamina).
• Nuevas dianas: receptores de cortisol, factor inhibidor de melanocitos, receptores de melatoninay los antagonistas de los receptores NK1 y NK2.
Otras líneas de investigación se centran en las vías de transducción señales de la neurogénesis, plasticidad neuronal y la apoptosis.
TRATAMIENTOS DE ESTIMULACION CEREBRAL
Las de mayor implantación son el tratamiento electroconvulsivo (TEC) y la estimulación transcraneal (EMT) repetitiva. Se utilizan a menudo en pacientes que no responden a tratamiento médico. La TEC es el tratamiento más eficaz para la depresión suicida grave, con respuesta de inicio rápido. Secundariamente provoca confusión y pérdida de memoria. La EMT en tanto, aporta estimulación eléctrica sin anestesia o convulsión y no induce deterioro de la capacidad cognitiva.
APLICACIONES CLINICAS DE LOS FARMACOS EN LA DEPRESION
Los fármacos se usan cuando la respuesta a medios no farmacológicos es insatisfactoria, es decir, se recomienda en los casos de depresión moderada o grave.
La elección del fármaco se basa en aspectos individuales, como las enfermedades concomitantes, tratamientos simultáneos, riesgo de suicidio y respuesta previa al tratamiento. Idealmente se prefieren los ISRS por su mejor tolerancia y riesgo de sobredosis. El uso de IMAO se restringe a especialistas. Dado su efecto tardío, un régimen terapéutico eficaz debe continuar al menos dos años. En situaciones de urgencia se puede recurrir al tratamiento electroconvulsivo. También puede ser útil el uso complementario de ansiolíticos y antipsicóticos.
Existe gran variación en la respuesta al tratamiento, debida, entre otras cosas a aspectos farmacogenéticos (polimorfismos).
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO DE LA DEPRESION BIPOLAR
El litio y los fármacos antiepilépticos suelen denominarse estabilizadores de ánimo. Otros fármacos útiles en este trastorno son las benzodiacepinas como tranquilizantes, inductores de sueño y reductores de ansiedad; así como la memantina, amantadina y ketamina. Utilizados en forma profiláctica, los fármacos evitan oscilaciones del estado de ánimo y reducen tanto las fases depresivas como maniacas de la enfermedad. Se administran durante largos periodos y la aparición de sus efectos son tardíos (3 a 4 semanas). En brotes agudos, su eficacia se limita a la reducción de la manía.
LITIO
Mecanismo de acción | Efectos farmacológicos | Aspectos farmacocinéticos | Efectos adversos | Aplicaciones |
Catión que puede simular la función del Na+ en los tejidos excitables. Puede permear los canales Na+ sensibles a voltaje responsables de la generación del potencial de acción. Se acumula en el intracelular, causando pérdida parcial del K y despolarización. De acuerdo a sus efectos sobre los sistemas de segundos mensajeros e inhibición de cinasas ejercería sus acciones terapéuticas y su selectividad depende de su captación selectiva en el encéfalo y riñón. | Inhibición de la inositol monofosfatasa, que tiene como resultado final la inhibición de la formación de trifosfato de inositol. Inhibición de las isoformas de la glucógeno sintasa cinasa 3 implicadas en las vías que determinan la apoptosis. Inhibición de la síntesis de AMPc inducida por hormonas y bloqueo de otras respuestas como la de ADH en los túbulos renales. | Se requiere controlar su concentración plasmática. Sobre 1,5 mmol/l tiene efectos tóxicos (escaso rango terapéutico). Presenta interacciones farmacológicas con diuréticos. Se administra por vía oral y se excreta por el riñón. Parte de la dosis captada por células se excreta luego de una a dos semanas. En dos semanas alcanza un estado estacionario. La pérdida de sodio reduce la velocidad de excreción y aumenta la reabsorción de litio en el túbulo proximal. | Los principales son náuseas, vómitos y diarrea, temblor y efectos renales con poliuria y sed por inhibición de la función de la ADH. Hay retención de sodio asociada al aumento de la secreción de aldosterona (prolongadamente puede producir diabetes insípida nefrógena e insuficiencia renal). Otros efectos son el crecimiento de la tiroides que puede asociar hipotiroidismo, aumento de peso y alopecia. Su toxicidad aguda se asocia con confusión, deterioro motriz e incluso coma, convulsiones y muerte (>3-5 mmol/l). | Su eficacia se limita al control profiláctico de la enfermedad maniaco-depresiva. También puede ejercer efectos beneficiosos en enfermedades neurodegenerativas como el Alzheimer.
|
Los antiepilépticos como la carbamacepina, valproato y lamotrigina tienen mejor perfil de efectos secundarios y seguridad. Fármacos antipsicóticos atípicos como la olanzapina, risperidona, quetirapina y aripiprazol presentan propiedades antagonistas de los receptores de dopamina D2 y 5-HT2A y ejercen acciones sobre otros receptores y transportadores de aminas, que pueden contribuir en su eficacia en la depresión bipolar, particularmente en la manía. Se emplean en combinación con litio o valproato. Olanzapina se emplea combinada con fluoxetina.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
Antidepresivos (2012). En Rang, H.P; Dale, M.M; Ritter, J.M; Flower, R.J y Henderson, G (Eds.). Rang y Dale Farmacología 7ma Edición. España: Elsevier.
Ross J. Baldessarini. Farmacoterapia de la depresión y de los trastornos de ansiedad. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la TERAPÉUTICA. Undécima edición. (pp. 429 -460). Mc Graw Hill Interamericana.
Ross J. Baldessarini y Frank I. Tarazi. Farmacoterapia de las psicosis y las manías. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la TERAPÉUTICA. Undécima edición. (pp. 461 – 500) Mc Graw Hill Interamericana.
