DROGAS ANTIVIRALES (NO VIH)
- Aunque varios compuestos presentan actividad antivírica in vitro, la mayor parte modifica alguna función de la célula hospedadora y desencadena efectos adversos inaceptables para el ser humano.
- Los fármacos eficaces poseen un espectro reducido de actividad antivírica y su objetivo es una proteína vírica específica, casi siempre una enzima que participa en la síntesis de ácidos nucleicos víricos (polimerasa o transcriptasa) o en la transformación de las proteínas víricas (proteasa).
- Para producir resistencia a los antivíricos casi siempre bastan los cambios de un solo nucleótido que originan sustituciones de aminoácidos críticos. De hecho, la selección de una variedad resistente indica que el fármaco posee un mecanismo específico de acción antivírica.
- Los fármacos actuales inhiben la multiplicación activa, de manera que el virus puede multiplicarse de nuevo una vez que se suspende el medicamento. Es por esta razón que las respuestas inmunitarias eficientes del hospedador constituyen elementos indispensables para la recuperación de una infección. Los fracasos terapéuticos con los antivíricos cuando el virus es sensible por lo general ocurren en pacientes con gran inmunodepresión o cuando surgen variantes resistentes.
- La mayor parte de los virus resistentes proviene de pacientes inmunodeprimidos o aquellos con infecciones crónicas (p. ej. HBV) con una carga vírica importante que han recibido esquemas múltiples o prolongados de antivíricos. (Una excepción es el virus de la influenza A.)
- Los medicamentos habituales no eliminan al virus latente o que no está en fase de replicación, si bien algunos se han usado eficazmente en la supresión a largo plazo de la reactivación de la enfermedad.
- La eficacia clínica depende de obtener concentraciones inhibidoras en el sitio de la infección casi siempre dentro de células infectadas; por ejemplo, es importante que los análogos de los nucleósidos sean captados y fosforilados en el interior de la célula para que sean activos; en consecuencia, las concentraciones de enzimas fundamentales o sustratos “competitivos” influyen en los efectos antivíricos en células de diferentes tipos y estados metabólicos.
- No hay estandarización de los métodos para medir la sensibilidad in vitro a compuestos antivíricos y los resultados dependen del sistema de cuantificación, el tipo celular, el inóculo vírico y el laboratorio, excepto virus seleccionados (p. ej., virus del herpes simple). Por todo lo señalado, de casi todos los antivíricos no se han defi nido relaciones claras entre concentraciones medicamentosas activas in vitro, las que se logran en sangre u otros líquidos corporales, y la respuesta clínica.
FAMILIA HERPES VIRUS
ACICLOVIR Y VALACICLOVIR
Mecanismo de acción | Agentes | Mecanismos de resistencia | Aspectos farmacológicos | Efectos adversos y consideraciones | Indicaciones |
Aciclovir es análogo de la deoxiguanosina (no tiene OH en 3’). Impide la elongación de la molécula de DNA viral (selectivo) Requiere ser fosforilado por una timidina kinasa viral a aciclovir monofosfato, que es posteriormente fosforilado por kinasas celulares a trifosfato. El vanciclovir es prodroga del aciclovir
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Limitado a herpes virus, cuya concentración depende del virus bajo análisis (menores en HSV 1 y 2 que en VVZ y VEB) Sin espectro adecuado sobre CMV. |
Concentración inhibitoria > 1 – 3 ug/mL
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Biodisponibilidad limitada de Aciclovir, Con corta vida media. El valaciclovir se transforma en aciclovir de manera rápida y casi completa después de administracion oral en adultos sanos. La biodisponibilidad mejor con vanciclovir o uso ev de aciclovir. Alimentos no interfieren. Amplia distribución de Aciclovir en tejidos y alta unión a proteínas plasmáticas. Mitad de penetración en LCR. Excreción mayoritaria renal, con 14% de metabolismo a compuesto inactivo. Ajustar en falla renal para evitar neurotoxicidad. |
En general bien tolerados. Infrecuentemente náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea y cefalea. Recomendar ingesta de agua para minimizar riesgo de precipitación de cristales de Aciclovir(litiasis). Puede administrarse en embarazo y lactancia. Bajas interacciones, aunque la administración con zidovudina aumenta el riesgo de neurotoxicidad. El aciclovir puede disminuir la depuración renal de otros fármacos que se eliminan por secreción activa, como el metotrexato.
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Dependen del tipo de infección herpética, pudiendo ser oral o ev. En inmunocompetentes, los beneficios clínicos del aciclovir son mayores en las primeras infecciones por HSV que en las repetitivas, que típicamente son más leves. Estos fármacos son útiles ante todo en inmunodeprimidos, porque presentan infecciones más frecuentes e intensas por virus del herpes simple y de varicela-zoster. |
GANCICLOVIR Y VALGANCICLOVIR
Mecanismo de acción | Agentes | Mecanismos de resistencia | Aspectos farmacológicos | Efectos adversos y consideraciones | Indicaciones |
Ganciclovir es análogo de la deoxiguanosina, interfiriendo la elongación de la molécula de DNA viral (selectivo) Genera fragmentos cortos de DNA que se acumulan en la célula. Requiere fosforilación a derivado monofosfato por una enzima viral con actividad fosfotransferasa en CMV (codificada por UL97) o timidina kinasa en herpes.
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Familia herpes virus. Con actividad sobre CMV (mejor sustrato para la enzima codificada por UL97, mayor concentración intracelular y mayor vida media que el aciclovir). Altas concentraciones inhiben también adenovirus. Inhibición de células progenitoras de la médula ósea. |
Concentración inhibitoria > 2 – 3 ug/mL
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Baja biodisponibilidad de ganciclovir, que mejora ante la administración ev o como prodroga (valganciclovir), Baja unión a proteínas plasmáticas. Amplia distribución. 24 a 70% de concentración en LCR. Excreción renal, que requiere ajuste si el clearence es < 80 ml/min.
Puede aumentar concentraciones de drogas antirretrovirales.
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Mielosupresión que limita la dosificación. Neutropenia en pacientes SIDA, reversible. Manifestaciones del SNC Nefrotoxicidad (aumenta con uso con otros nefrotóxicos).
TERATOGENICO. No administrar a mujeres embarazadas. |
Ganciclovir ev 5 mg/kg/12 horas Valganciclovir 900 mg/12 horas oral.
Uso en herpes y manejo y profilaxis de CMV en inmunosuprimidos. |
INFLUENZA
AMANTADINA Y RIMANTADINA
Mecanismo de acción | Agentes | Mecanismos de resistencia | Aspectos farmacológicos | Efectos adversos y consideraciones | Indicaciones |
Aminas tricíclicas que actúan sobre la proteína M2 (canal iónico de la influenza A). Al interferir en la función de esta proteína, inhiben la disociación del complejo ribonucleoproteínico mediado por ácido en fase temprana de la replicación y potencian la acción los fármacos conformacionales inducidos en la hemaglutinina por pH ácido durante su transporte intracelular en fase ulterior de la replicación.
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Activas contra virus A, no B. No es útil en influenza aviar. |
Asocian rápida emergencia de resistencia, se ha relacionado con cambios de un solo nucleótido que culmina en sustituciones de aminoácidos en la región transmembrana de M2.
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Buena disponibilidad oral. Amantadina se excreta vía renal y requiere ajuste. Rimantadina tiene mayor vida media pero se metaboliza en el hígado y excreta por la orina, tal que requiere ajuste tanto en falla renal como hepática. No tienen interacciones con otras drogas. |
Amantadina: Estimula la liberación de catecolaminas (efectos asociados). Además, efectos colinérgicos (xerostomía y midriasis). Contraindicada en glaucoma de ángulo estrecho. Puede producir alucinaciones y convulsiones a dosis altas. Rimantadina: Menos efectos adversos.
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Tratamiento o profilaxis de influenza A en comunidades no resistentes. Amantadina: 200 mg/día y 100 en ancianos; por 8 semanas. Ajustar en falla renal.
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INHIBIDORES DE LA NEURAMINIDASA (OSELTAMIVIR/ZANAMIVIR)
Mecanismo de acción | Agentes | Mecanismos de resistencia | Aspectos farmacológicos | Efectos adversos | Indicaciones |
Inhiben la neuraminidasa (proteína que separa la partícula viral de la superficie celular después del proceso replicativo).
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Amplio espectro. Influenza A y B. Aplica en influenza aviar. |
Infrecuente. Por mutaciones en la hemagutinina, neuraminidasa viral o ambas.
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Buena disponibilidad de oseltamivir oral (80%), sin interferencia de alimentos. Es baja en el caso de zanamivir (inhalación). Excreción de droga y metabolitos por la orina. |
Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, dolor abdominal, más frecuentes en niños. Infrecuentes insominio, vitíligo, epistaxis. No hay claridad de uso de oseltamivir en embarazadas. |
Profilaxis y tratamiento de influenza A o B y gripe aviar H5N1 Oseltamivir: 75 mg/12 horas/5días. Cada 24 horas en profilaxis Zanamivir: 2 inhalaciones orales/12 horas/5 días
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HEPATITIS.
RIBAVIRINA
Mecanismo de acción | Agentes | Mecanismos de resistencia | Aspectos farmacológicos | Efectos adversos | Indicaciones |
Análogo de la guanosina que inhibe la replicación. Altera el pool de nucleótidos y formación de RNAm.
Monofostato: Interfiere la síntesis de ácidos nucleicos por impedir la síntesis de guanosina trifosfato. Disfosfato: Inhibe la transcriptasa reversa del VIH Trifostato: Inhibe la actividad de RNA pol de influenza, formación de capping del extremo 5 e inhibe la transcriptasa reversa del VIH
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Amplio espectro; myxovirus, paramyxovirus, arenavirus, bunyavirus, herpes virus, adenovirus, poxvirus y retrovirus. Sinergia con inmunoglobulinas en infecciones por virus respiratorio sincicial. |
No tiene.
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Administración oral, en nebulización o vía ev. 33 a 43 % de biodisponibilidad oral. 70% del valor plasmático en LCR. Patrones complejos de eliminación. Renal 40% y hepática. Pobre eliminación en hemodiálisis. |
Depende en parte de su vía de administración. Ev: Anemia hemolítica extravascular dosis dependiente. Calofríos. Oral: Anemia hemolítica. Otros: prurito, rash, náuseas, síntomas respiratorios. Aerosoles: Conjuntivitis, rash, broncoespasmo, deterioro reversible de la función pulmonar.
Uso contraindicado en embarazo |
Bronquiolitis o neumonía por VSR Hepatitis crónica por VHC Influenza grave Infecciones graves por parainfluenza, sarampión o adenovirus, especialmente en inmunosuprimidos Fiebres hemorrágicas
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INTERFERON ALFA
Mecanismo de acción | Aspectos farmacológicos | Efectos adversos | Indicaciones |
Los interferones (IFN) son citocinas potentes con actividades antivíricas, inmunomoduladora y antiproliferativa. Activan la vía de transducción de señales JAK-STAT y originan la translocación nuclear de un complejo de proteínas celular que se une a genes que contienen un elemento de respuesta específico para interferón. Éste, a su vez, induce la síntesis de más de dos docenas de proteínas que contribuyen a la resistencia vírica gobernada a distintas fases de penetración vírica.
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Administración endovenosa. Tiene vida media de entre 2 a 4 horas. No penetra LCR. Casi todos los virus de animales son inhibidos por las acciones antivíricas de interferones, aunque muchos de los que tienen DNA son relativamente insensibles. Los interferones inducen efectos biológicos perdurables, de modo que no es fácil predecir sus actividades a partir de los parámetros farmacocinéticos usuales. |
Síntomas gripales, anorexia, fatiga, supresión de la médula ósea, alopecia, erupción, aumento del riesgo cardiovascular, afecciones tiroideas y hepáticas.
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Los interferones sirven para el tratamiento del condiloma cuminado, las hepatitis crónicas C y B, el sarcoma de Kaposi en sujetos infectados por VIH, otros cánceres y esclerosis múltiple. |
OTROS.
RIVABARINA.
La ribavirina es un análogo del nucleósido purínico con una base modificada y D-ribosa como azúcar. La ribavirina inhibe la multiplicación in vitro de una gran variedad de virus de RNA y DNA, como ortomixovirus, paramixovirus, arenavirus, bunyavirus y flavivirus.
El monofosfato de ribavirina bloquea en forma competitiva a la deshidrogenasa de inosina-5-fosfato celular e interfiere en la síntesis de trifosfato de guanosina y con ello la síntesis de ácidos nucleicos. En administración sistémica causa anemia reversible relacionada con la dosis, debido a hemólisis extravascular y supresión de la médula ósea.
LAMIVUDINA.
La lamivudina, es un análogo nucleósido que inhibe a la transcriptasa inversa del VIH y a la polimerasa de DNA del HBV. En las dosis utilizadas para tratar la hepatitis B crónica, la lamivudina es bastante bien tolerada. Es frecuente observar elevación de la aminotransferasa.
DROGAS ANTIRETROVIRALES
La terapéutica combinada de antirretrovíricos prolonga la vida e impide el avance de la enfermedad causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). El tratamiento clásico mínimo de esta infección consiste en combinaciones de tres fármacos, de manera que los medicamentos actuales constituyen por lo menos 1140 esquemas posibles.
INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NUCLEOSIDICOS
ZIDOVUDINA
Otros son abacavir, adefovir dipivoxil, didanosina, emtricitabina, entecavir, lamivudina, estavudina, telbiduvina y el tenofovir
Mecanismo de acción | Mecanismos de resistencia | Aspectos farmacológicos | Efectos adversos | Usos |
Análogo de la timidina. Pasa a la forma trifosfato, compitiendo con sustratos de la transcriptasa vírica e interrumpiendo la cadena. |
Uso prolongado por menor activación a la forma trifosfato. Puede haber entre sujetos traspaso de cepas resistentes. |
Administración oral 2 a 3 veces al día o ev. Su vida media plasmática es de 1 hora, aunque en la forma trifosfato activa es de 3 horas. La concentración en LCR es 65% respecto a la plasmática. Presenta una parte de metabolismo hepático y 20% de excreción urinaria sin alteraciones. La zidovudina no es sustrato ni inhibidor de las CYP. |
Alteraciones gastrointestinales (vómitos, diarrea, dolor abdominal). Trastornos hematológicos (anemia o neutropenia). Sobre el SNC (insomnio, mareos, cefaleas) Riesgo de acidosis láctica. |
VIH VHB (lamivudina)
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INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO NUCLEOSIDICOS
Mecanismo de acción | Aspectos farmacológicos | Efectos adversos |
De estructura variada, se unen a la enzima en el sitio catalítico y la inactivan |
Inductores del sistema citocromo p450
Nevirapina: Buena biodisponibilidad oral, penetra LCR. Metabolismo hepático, sus metabolitos se excretan por la orina. Puede prevenir transmisión vertical.
Efavirenz: Administración oral 1 vez al día. Tiene elevada vida media (50 horas aprox). Se une en un 99% a albúmina, por lo que no penetra significativamente LCR. Se elimina por metabolismo oxidativo, principalmente a través de CYP2B6 y en menor grado de CYP3A4. |
Insomnio, pesadillas, psicosis ocasionales. Puede ser teratógeno (no administrar al inicio del embarazo). Más frecuentemente produce exantema. Otros efectos adversos son cefalalgia, aumento de las transaminasas hepáticas y elevación del colesterol sérico. |
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
Mecanismo de acción | Agentes | Aspectos farmacológicos | Efectos adversos |
Se unen al sitio en que la proteasa realiza la escisión (sitio catalítico). |
Ritonavir, amprenavir, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir tipranivir.
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Ritonavir: Se une a proteasas del VIH 1 y VIH 2, inactivándolas. Suele administrarse con otros antirretrovirales. Lopinavir potencia sus efectos por impedir la metabolización del ritonavir. Administración oral 2 veces al día. Su vida media plasmática es de 3 a 5 horas. Su absorción es interferida por alimentos. Su excreción es 80% en orina y 10% en heces. El ritonavir se metaboliza principalmente por medio de CYP3A4 y, en menor grado, de CYP2D6. |
Ritonavir: Alteraciones gastrointestinales (vómitos, diarrea, dolor abdominal). Trastornos hematológicos (anemia o neutropenia). Sobre el SNC (insomnio, mareos, cefaleas) Riesgo de hiperglicemia. El ritonavir es uno de los inhibidores de CYP3A4 más potentes que se conoce y eleva considerablemente la concentración plasmática de muchos fármacos, como amiodarona, propafenona, derivados del cornezuelo de centeno, pimozida, triazolam y midazolam; también prolonga su eliminación. |
OTROS
ENFUVIRTIDA
Inhibe la fusión del virus con las células huésped. Su administración es inyección subcutánea, en combinación con otros fármacos. Presenta entre sus efectos adversos: síntomas tipo gripales, cefaleas, mareos, alteraciones de ánimo, trastornos digestivos y reacciones de hipersensibilidad.
RALTEGRAVIR
Inhibe la DNA integrasa del VIH. Puede provocar trastornos digestivos y metabólicos.
MARAVIROC
Antagonista de los receptores de quimiocinas CCR5 (correceptor). Para cepas resistentes R5. Entre sus efectos adversos están trastornos digestivos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) y metabólicos.
REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
Antivíricos (2012). En Rang, H.P; Dale, M.M; Ritter, J.M; Flower, R.J y Henderson, G (Eds.). Rang y Dale Farmacología 7ma Edición. (pp. 638 – 648). España: Elsevier.
Frederick G. Hayden. Antivíricos (no retrovíricos). Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la TERAPÉUTICA. Undécima edición. (pp. 1243 – 1272) Mc Graw Hill Interamericana.
Charles Flexner. Antirretrovíricos y tratamiento de la infección por VIH. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la TERAPÉUTICA. Undécima edición. (pp. 1273 – 1314) Mc Graw Hill Interamericana.
