Drogas antituberculosas
30/03/2017
DROGAS ANTITUBERCULOSAS
La tuberculosis sigue siendo la causa principal de muerte por enfermedades infecciosas en el mundo. Las micobacterias poseen diversas características que confieren cronicidad a estas enfermedades, por lo que requieren un tratamiento prolongado.
Las micobacterias crecen con lentitud y en ocasiones permanecen latentes en el hospedador durante un periodo muy largo, por lo que son relativamente resistentes a los efectos de los antibióticos. Muchos antibióticos no penetran a través de las paredes celulares de las micobacterias y una porción de la micobacteria reside en ocasiones dentro de los macrófagos, incorporando otra barrera de permeabilidad que deben atravesar los fármacos. Las micobacterias son ágiles para desarrollar resistencia contra un solo fármaco, de manera que para lograr un tratamiento eficaz es necesario administrar un esquema prolongado (meses o años) de varios medicamentos.
RIFAMPICINA (1ra línea)
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Mecanismo de acción |
Agentes |
Mecanismos de resistencia |
Aspectos farmacológicos |
Efectos adversos |
Indicaciones |
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Inhibe la RNA polimerasa dependiente de DNA de la bacteria. Efecto bactericida. Activa contra bacterias lentamente replicantes y en estado latente. Dado que es fagocitada puede destruir microorganismos intracelulares.
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Mycobacterium tuberculosis
Cocos o bacilos gram negativos: Brucella Legionella pneumophila Neisseria meningitidis H. influenzae Algunos gram positivos: Neumococo Streptococcus viridans S. aureus SAMR Listeria monocytogenes También M. leprae |
1.Mutaciones puntuales 2. Deleción en el gen que codifica la RNA polimerasa (rpoB), tal que el RNA modifica su estructura química.
Particularidades: No se utiliza de forma aislada por la rápida aparición de resistencia. Siempre debe formar parte de esquemas combinados.
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Buena absorción oral 50% de penetración en LCR con inflamación meníngea. Alta distribución tisular por su liposolubilidad. Excreción principal biliar, sujeta a circulación enterohepática. 30% de eliminación urinaria, sin requerir ajustes en falla renal. Induce el sistema citocromo p450 (induce su propio metabolismo, con estabilización post 6 dosis).
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En general bien tolerada. Hepatitis, cuadro colestásico (evaluar previamente función hepática). Reacciones alérgicas (entre ellas erupciones cutáneas, fiebre). Se asocia a cuadros gripales de mialgias y artralgias. Secreciones de color anaranjado. Trastornos gastroeintestinales. Interacciones Drogas metabolizadas bajo el sistema citocromo p450. Entre ellos antimicrobianos, agentes cardiovasculares, hormonas y otros (fracaso de tratamiento ACO).
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ISONIAZIDA (Hidracida del ácido nicotínico) (1ra línea)
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Mecanismo de acción |
Mecanismos de resistencia |
Aspectos farmacológicos |
Efectos adversos |
Indicaciones |
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Es un profármaco (tiene que ser activado por enzimas bacterianas): la catalasa micobacteriana peroxidasa convierte a la isoniazida en su metabolito activo. Inhibe la síntesis de ácido micólico (componente de la pared del M. Tuberculosis). Además inhibiría la catalasa peroxidasa. Efecto bactericida en organismos en replicación, y bacteriostático en aquellos latentes. Efecto en dosis mayores a 0,05 ug/mL ante replicación activa.
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1.Mutaciones en el gen que codifica la catalasa peroxidasa (katG). Definitiva cuando la síntesis de la enzima desaparece por completo. La resistencia es menor cuando hay síntesis residuales. 2. Mutaciones en la zona regulatoria de un gen involucrado en la síntesis de ácido micólico (inhA).
Para su prevención se sigue el principio de esquema combinado. |
Buena absorción oral sin alimentos ni vitamina C, que reducen biodisponibilidad. 20% de penetración en LCR con inflamación meníngea. Amplia distribución tisular. Metabolismo hepático por acetilación, cuya velocidad varía entre individuos (acetiladores lentos). Reducir dosis a ½ en insuficiencia hepática (100 – 200 mg/día). Baja eliminación urinaria, sin requerir ajustes en falla renal.
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La mayoría no presenta. Hepatitis. Neuropatía periférica (facilita excreción de vitamina B6). Puede prevenirse administrando B6 (10 – 50 mg/día). Alergias es lo más frecuente (erupciones cutáneas). Anemia hemolítica ante déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Fiebre, ictericia, síntomas artríticos. Otras manifestaciones de la neurotoxicidad del fármaco son contracciones musculares, mareos, ataxia, parestesias, estupor y encefalopatía tóxica que puede ser fatal. Otros como euforia, disminución transitoria de la memoria, separación de ideas y la realidad, pérdida del autocontrol y psicosis floridas.
Interacciones: Inhibe el sistema citocromo p450 (puede aumentar drogas como fenitoína, teofilina, carbamacepina).
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Tratamiento de la TBC en primera línea. Profilaxis de TBC 300 mg/día. Dosis más alta en esquemas bisemanales.
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ETAMBUTOL (1ra línea)
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Mecanismo de acción |
Mecanismos de resistencia |
Aspectos farmacológicos |
Efectos adversos |
Indicaciones |
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Inhibición de arabinosil transferasas (participan en la síntesis de arabinolactano y lipoarabinomanano, consituyentes de la pared del M. Tuberculosis). Efecto bacteriostático post 24 horas. Prácticamente todas las cepas de M. tuberculosis y M. kansasii, y también otras del complejo M. avium son sensibles al etambutol.
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1.Mutaciones puntuales de las enzimas (embB).
Se usa en los esquemas por su efecto para prevenir la emergencia de resistencia. |
Buena absorción con 75% de biodisponibilidad. No es interferida por alimentos. 50% de penetración en LCR con inflamación meníngea (es buena opción ante meningitis tuberculosa). Amplia distribución tisular. Su principal eliminación es renal, con 25% metabolizada a este nivel. Necesita ajuste de dosis.
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Neuropatía óptica debido a neuritis retrobulbar (visión borrosa, alteración de colores y disminución de la agudeza visual). Es dosis dependiente. Lentamente reversible. Intolerancia digestiva Hiperuricemia (interfiere su excreción) Reacciones alérgicas
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Tratamiento de la TBC en fase diaria. 15 a 25 mg/kg/día.
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PIRAZINAMIDA (1ra línea) La pirazinamida es el análogo sintético pirazínico de la nicotinamida.
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Mecanismo de acción |
Mecanismos de resistencia |
Aspectos farmacológicos |
Efectos adversos |
Indicaciones |
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Desconocido. Su blanco parece ser, el gen que codifica la sintasa de ácidos grasos I micobacterianos comprendido en la biosíntesis del ácido micólico. Requiere que la pirazinamidasa la convierta en su forma activa (ácido pirazinoico). Efecto bactericida (solo a pH ácido).
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Rápida aparición en forma aislada por mutación de la enzima pirazinamidasa. |
Se absorbe satisfactoriamente en las vías gastrointestinales y se distribuye en todo el cuerpo. Inactiva a pH neutro. Amplia distribución que incluye LCR. Metabolización hepática y eliminación renal. Necesita ajuste tanto en insuficiencia renal como hepática. |
CEG, fiebre Intolerancia digestiva Hepatotoxicidad dosis dependiente Nefritis intersticial Rabdomiolisis con falla renal por mioglobinuria, polimialgia, rash e hiperuricemia. Inhibe la excreción de ácido úrico, con lo que se produce hiperuricemia en casi todos los enfermos y se ha sabido de episodios agudos de gota. Teratógeno. |
20 a 35 mg/kg/día.
Contraindicada en crisis de gota |
ESTREPTOMICINA (aminoglucósido)
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Mecanismo de acción |
Mecanismos de resistencia |
Aspectos farmacológicos |
Efectos adversos |
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Inhibe la síntesis proteica y altera la permeabilidad celular. Efecto bactericida.
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Mutaciones en el sitio de unión de los ribosomas, disminuyendo su afinidad. No genera resistencia cruzada a amikacina o kanamicina. En general en monoterapia y tiempo dependiente.
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Inyecciones intramusculares. Amplia distribución. No penetra LCR Eliminación renal sin metabolización. En caso de tuberculosis, los adultos deben recibir 15 mg/kg/día de estreptomicina en fracciones, cada 12 h, sin exceder 1 g/día. Los niños deben recibir 20 a 40 mg/kg/día, en fracciones, cada 12 a 24 h sin rebasar 1 g/día. El tratamiento casi siempre se interrumpe después de dos a tres meses, o antes si los cultivos se tornan negativos.
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Daño coclear (hipoacusia). Nefrotoxicidad ocasional.
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CAPREOMICINA
Tiene administración intramuscular. Entre sus efectos adversos están las lesiones renales y del nervio auditivo, que se manifiestan como sordera y ataxia. No administrar con estreptomicina por el riesgo de sordera.
- Tuberculosis multirresistente: Simultánea a ISONIAZIDA Y RIFAMPICINA
- TBC extensamente resistente: mutirresistente que presenta al menos resistencia a una quinolona y algún agente inyectable de 2da línea.
En Chile se usan como agentes de 2da línea: Kanamicina (aminoglucósido), moxifloxacina (fluoroquinolona), etionamida, cicloserina y ácido paraaminosalicílico
CICLOSERINA: es un antibiótico de amplio espectro producido por Streptococcus orchidaceus.
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Mecanismo de acción |
Aspectos farmacológicos |
Efectos adversos |
Indicaciones |
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Antibiótico de amplio espectro que inhibe el crecimiento bacteriano. Análogo de D – alanina, por lo que actúa inhibiendo competitivamente la síntesis de pared celular (impide la terminación de peptidoglicano).
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Absorción oral. Amplia distribución en tejidos incluyendo LCR. Eliminación urinaria, con 35% de metabolización. Estable en solución alcalina. |
A nivel de SNC (convulsiones, trastornos psiquiátricos, neuropatía periférica, cefalea, somnolencia y reacciones alérgicas). Las dosis grandes de cicloserina o la ingestión de alcohol etílico incrementan el riesgo de que surjan convulsiones.
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Limitada a TBC resistente.
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ACIDO PARAAMINOSALICILICO
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Mecanismo de acción |
Aspectos farmacológicos |
Efectos adversos |
Indicaciones |
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Inhibición de la síntesis de ácido fólico y absorción de hierro. Bacteriostático |
Absorción oral. Vida media corta (1 hora) 80% de la dosis tiene excreción urinaria
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Náuseas, vómitos y diarrea Hemólisis en pacientes con déficit de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa. Fiebre, artralgia y dolor faríngeo.
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TBC multirresistente y extensamente resistente. Tiene poca actividad como agente antituberculoso
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ETIONAMIDA.
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Mecanismo de acción |
Aspectos farmacológicos |
Efectos adversos |
Indicaciones |
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Profármaco inactivo que se activa por medio de un sistema reductor micobacteriano. La EtaA, monooxigenasa que contiene FAD y es específica para NADPH convierte a la etionamida en un sulfóxido. La etionamida inhibe el crecimiento micobacteriano al inhibir la actividad del producto del gen inhA, enoil-ACP reductasa de la sintetasa II de ácidos grasos, inhibiendo la biosíntesis de ácido micólico esencial para la pared celular. |
La etionamida se administra únicamente por vía oral. Se distribuye en forma rápida y amplia, y son aproximadamente iguales las cifras en sangre y en diversos órganos. En el líquido cefalorraquídeo, se hallan concentraciones notables. |
Las reacciones más comunes a la etionamida son anorexia, náusea y vómito, irritación gástrica y diversos síntomas neurológicos. A menudo conllevan hipotensión postural pronunciada, depresión, somnolencia y astenia. Alteraciones olfatorias, visión borrosa, diplopía, mareo, parestesias, cefalalgia, desasosiego y temblores. También se han observado eritemas cutáneos alérgicos, púrpura, estomatitis, ginecomastia, impotencia, menorragia, acné y alopecia. Hepatitis. |
La etionamida es un medicamento secundario que se usa con otros fármacos sólo cuando son ineficaces o están contraindicados los compuestos primarios.
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REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS
Fica, A. Drogas antituberculosas. Sección Infectología, Hospital Clínico Universidad de Chile.
Antibióticos (2012). En Rang, H.P; Dale, M.M; Ritter, J.M; Flower, R.J y Henderson, G (Eds.). Rang y Dale Farmacología 7ma Edición. (pp. 622 – 637). España: Elsevier.
William A. Petri, Jr. Antibioticoterapia de la tuberculosis, la enfermedad causada por el complejo Mycobacterium avium y la lepra. Goodman & Gilman. Las bases farmacológicas de la TERAPÉUTICA. Undécima edición. (pp. 1203 – 1224) Mc Graw Hill Interamericana.
