Síndrome de ovario poliquístico

Nivel de manejo del médico general: Diagnóstico: Sospecha. Tratamiento: Inicial. Seguimiento: Derivar.

Aspectos esenciales

• El síndrome de ovario poliquístico (SOP) se caracteriza por hiperandrogenismo, oligo-anovulación, y/u ovarios de aspecto poliquísticos a la ecografía.
• Pacientes con SOP tienen mayor riesgo cardiovascular y de cáncer de endometrio, además en caso de tener un embarazo que este sea de alto riesgo.
• Su tratamiento tiene como objetivo regular el peso corporal, controlar la fertilidad, manejar el hiperandrogenismo y las alteraciones metabólicas.
• Para su manejo se utilizan cambios de dieta y ejercicio, anticonceptivos orales combinados (AOCs), fármacos antiandrogénicos, y/o metformina.
• La fertilidad es posible con control de peso, inductores de la ovulación, o fertilización in vitro, entre otros.

Caso clínico tipo

Mujer de 27 años, consulta por presentar desde la menarquia ciclos menstruales irregulares cada 30 a 180 días, además de múltiples tratamientos para el acné. Al examen físico destaca: talla 1.63 cm, peso 72 kg (IMC: 27), acantosis nigricans en cuello y axilas, y presencia de escaso vello sobre labio superior, mentón y periumbilical.

Definición

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) corresponde a una alteración neuro-endo-metabólica, con un espectro de manifestaciones clínicas variables que de otra forma no se explican, incluyendo signos cutáneos de hiperandrogenismo, irregularidad menstrual, ovarios poliquísticos, e insulina resistencia y obesidad.

Historia del SOP

La primera descripción de un caso compatible con SOP data del siglo XVIII donde se describe una mujer casada, infértil con ovarios blanquecinos y aumentados de tamaño, y a inicios del siglo XX se plantea la punción de quistes en la superficie ovárica para reestablecer la función ovárica.

Es en 1935 que Stein y Leventhal describen el caso de 7 mujeres con alteración del ciclo menstrual, hirsutismo y ovarios aumentados de tamaño con múltiples folículos, a quienes posterior a una resección en cuña del tejido ovárico bilateral recuperaron la regularidad de sus ciclos menstruales e incluso algunas lograron quedar embarazadas. Con esto es que se les considera los padres del SOP.

A medida que progresa el siglo XX con los avances en bioquímica y la introducción de la ecografía es que se observan nuevos hallazgos presentes en el SOP, concluyendo en 1990 con la creación de los criterios diagnósticos de la NIH. Estos definen el SOP como una anovulación hiperandrogénica inexplicada, requiriendo cumplir con los criterios de hiperandrogenismo (clínico o bioquímico), oligo-anovulación, y exclusión de otros desordenes que expliquen los síntomas, siendo el SOP un diagnóstico de exclusión y sin incorporar los hallazgos ecográficos. Esto dejo a un porcentaje de mujeres sintomáticas sin cumplir criterios.

Es finalmente el 2003 en Rotterdam que se crean los criterios utilizados hoy en día que requieren de la presencia de oligo-anovulación, hiperandrogenismo (clínico o bioquímico), y hallazgos ecográficos compatibles, además de la exclusión de otras patologías que expliquen el cuadro.

Etiología – Epidemiología – Fisiopatología

Epidemiología:

Tiene una prevalencia de 5 a 10% en mujeres en edad fértil. Es la principal causa de infertilidad anovulatoria, encontrándose presente en cerca del 90% de las mujeres con anovulación en clínicas de infertilidad. Cerca de 40% de las mujeres con SOP son infértiles.

Etiología:

No ha sido dilucidada del todo, sin embargo, es de causa multifactorial, con trastornos no solo limitados a la etapa reproductiva, sino que puede manifestarse desde el periodo puberal e incluso antes.

Se asocia a una alteración del gen del receptor de LH y hCG. Además, se han estudiado otros múltiples marcadores genéticos los cuales son aislable en algunas poblaciones, pero no son reproducibles en otras. Sin embargo, cabe a lugar considerar que la prevalencia en mujeres con familiares de primer grado afectados llega hasta un 20-40%. Además, se ha observado que habría alguna alteración a nivel post-receptor de insulina.

Fisiopatología:

Se centra en 3 ejes: neuroendocrino, metabólico, y esteroidogénesis, fuertemente interrelacionados entre ellos.

a. Neuroendocrino:

Es explicable en base a la teoría biceluar del ovario el cual postula que la hormona luteinizante (LH) estimula a la célula de la teca a transformar colesterol en androstenediona (efecto androgénico). Este andrógeno en la célula de la granulosa, bajo estímulo de la hormona folículo estimulante (FSH), es transformado en estradiol.

En el SOP se generaría un aumento de los pulsos de GnRH que aumentan principalmente la producción de LH (aumentando la relación LH / FSH) produciendo un mayor estímulo sobre la célula de la teca para producir andrógenos. Finalmente, los andrógenos aumenta los pulsos de GnRH generando una retroalimentación positiva.

Por otra parte, la resistencia a la insulina también favorece esta alteración aumentando los niveles de LH.

b. Metabólico:

Se genera una alteración posterior al receptor de insulina generando una resistencia a la insulina e hiperinsulinemia. Esto genera alteraciones en diversos órganos:

–          Hígado: disminuye la síntesis de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) e IGFBP-1 (produciendo un aumento relativo de IGF-1)

–          Hipófisis: Aumenta secreción de LH

–          Glándula suprarrenal: Aumenta síntesis de andrógenos

–          Ovario: Aumenta síntesis de andrógenos, y disminuye el desarrollo folicular.

c. Esteroidogénesis y foliculogénesis:

La estimulación de la LH y la hiperinsulinemia sobre la célula de la teca aumenta la síntesis de andrógenos, asociado a la mayor producción a nivel de la glándula suprarrenal debido a la hiperinsulinemia. Por otra parte, la hiperinsulinemia a nivel hepático disminuye la síntesis de SHBG. Al combinar estos, se observa que existe un aumento de los andrógenos libres generando la clínica del hiperandrogenismo.

También, el exceso de andrógenos intraováricos genera la anovulación al promover la atresia folicular y apoptosis de células de la granulosa. Pese a la menor selección folicular, en pacientes con SOP hay un mayor reclutamiento folicular.

Diagnóstico

El diagnóstico del SOP en mujeres en edad fértil se realiza en base a los criterios de Rotterdam del año 2003, de los cuales se requiere la presencia de 2 de estos 3 para certificar el diagnóstico, además de excluir la presencia de otras patologías que presenten hiperandrogenismo y/u oligo-anovulación. A continuación se mencionan los criterios:

A.      Oligo-anovulación crónica: Ciclos menstruales de más de 35 días de duración por más de dos años, o un año con evidencia contundente de SOP.

B.      Signos clínicos o bioquímicos de hiperandrogenismo: En la clínica se presenta como hirsutismo (en población chilena se entiende como sobre 6 puntos en la escala Ferriman-Gallwey), acné, o alopecia. Hiper androgenismo bioquímico se entiende como un índice de andrógenos libres (IAL) mayor a 4.5 (IAL = Testosterona total / SHBG)

C.      Ovarios poliquísticos en la ecografía transvaginal: Se requiere de la presencia de >12 folículos de tamaño menor a 10 mm en fase folicular temprana, y/o ovarios de tamaño mayor a 10cc. Por otra parte, hay signos sugerentes que no forman parte de los criterios de Rotterdam como un estroma ovárico con ecogenicidad aumentada.

En base a estos criterios se crean subfenotipos, siendo aquellos que cumplen con los criterios A, B y C, o solo A y B, considerados como clásicos cumpliendo también los criterios de la NIH. Por su parte los subfenotipos que cumplen con los criterios ya sea la presencia de A o B asociado a hallazgos ecográficos se encuentran más bien en discusión hoy en día.

En caso de adolescentes, dado que se encuentran en una etapa de maduración hormonal, se requieren de la presencia de todos los criterios, valorándolos según la edad y etapa del desarrollo en que se encuentre la paciente.

Hallazgos complementarios

Dentro de la clínica hay una serie de hallazgos que sugieren la presencia de un SOP, tales como el sobrepeso, obesidad de tipo androide y la acantosis nigricans compatibles con alteraciones metabólicas del cuadro. Por otra parte, pueden tomar un aspecto cushingoide o acromegálico, sin embargo, en este último caso el prognatismo no se encuentra presente (esto sería por una relación con hiperprolactinemia).

En el laboratorio destaca un aumento de la LH asociado o no a un aumento la de relación LH/FSH el cual clásicamente se encuentra alterado si es mayor a 2 (presente solo en cerca del 60% de las pacientes). Además, la resistencia a la insulina es evidenciable mediante una glicemia basal y/o una prueba de tolerancia a la glucosa.

El hiperandrogenismo bioquímico también es evaluable mediante la testosterona total que se encuentra discretamente elevada en alrededor de 50% de los casos, además de medir la androstenediona como marcador ovárico, y la dehidroepiandrosterona sulfato (DHEAS) como marcador suprarrenal.

El perfil lipídico también es útil a fin de evaluar factores de riesgo cardiovasculares asociados a esta patología.

Diagnóstico diferencial

Cabe a lugar mencionar que son múltiples las patologías que pueden simular un SOP, ya sea por los signos hiperandrogénicos, o por la alteración del ciclo menstrual. En ellos de los más importantes a mencionar es el hipotiroidismo, por lo que es recomendable solicitar niveles de hormona tiroestimulante (TSH) y T4 libre.

Sumado a esto el consumo de diversos fármacos tales como el ácido valproico y esteroides anabólicos pueden aparentar el cuadro, por lo que se debe indagar su uso en la anamnesis.

Otras etiologías son tumores secretores de andrógenos, hiperplasia suprarrenal congénita, enfermedad de Cushing, hiperprolactinemia, entre otros.

Riesgos asociados al SOP

Cardiovascular: dado el elevado índice de masa corporal y la hiperinsulinemia (presente en 60-80% de los casos), un 40% de estas pacientes tienen un síndrome metabólico, además de la presencia de alteraciones del perfil lipídico, e hígado graso no alcohólico. Sumado a esto pacientes con SOP tienen un riesgo 7 veces mayor que la población general de presentar diabetes mellitus tipo 2. Todo esto contribuye fuertemente a elevar el riesgo cardiovascular.

Embarazo: Uno de los más evidentes problemas asociados al SOP es la infertilidad, presente en alrededor del 40% de estas pacientes. Además, en caso de lograr embarazo, existe un riesgo aumentado de presentar patologías propias del embarazo tales como preeclamsia, hipertensión gestacional, diabetes gestacional, y requerimiento de una unidad de cuidados intensivos para el recién nacido.

Neoplasias malignas: aumenta el riesgo de cáncer ginecológicos por la pérdida de la ciclicidad de los estrógenos entre otros, presentando mayor riesgo de presentar cáncer de endometrio y ovárico epitelial.

Tratamiento

El tratamiento del SOP se centra en 4 ejes a intervenir: trastorno menstrual, hiperandrogenismo, alteraciones metabólicas, y control de la fertilidad.

A forma inicial y central a intervenir en estos cuatro ejes se encuentra control de peso, en donde una baja de un 5 a 10% del peso corporal reduce el hirsutismo y acné, reestablece la ovulación, y permite regular la menstruación.

I. Disfunción menstrual:

A fin de reducir el riesgo de cáncer de endometrio, se utiliza como primera línea anticonceptivos orales combinados (AOCs) idealmente de etinilestradiol 20 mcg combinado con alguna progestina de mínima androgenicidad como el norgestimato, desogestrel o drospirenona. En caso de contraindicación para AOCs, es posible utilizar acetato de medroxiprogesterona en dosis de 5 a 10 mg día por 10 a 14 días de forma continua cada uno o dos meses, o un dispositivo intrauterino (DIU) con progestina.

El uso de metformina logra reestablecer los ciclos en un 30-50% de las pacientes.

II. Hiperandrogenismo:

De primera línea se utilizan AOCs como es mencionado en el punto anterior, con un posible aumento de la dosis de etinilestradiol para lograr un mayor efecto antiandrogénico. Es posible adicionar antiandrogénicos sí no se evidencia respuesta a los 6 meses de tratamiento, o hay alguna contraindicación de uso de AOCs. En estos destaca la espironolacona, finasteride, y ciproterona (todos contraindicados si se deseo embarazo).

La depilación para el manejo del hirsutismo es útil y no tendría mayores efectos adversos.

III.  Alteraciones metabólicas:

Siendo el control del peso corporal el eje principal, ya sea mediante el ejercicio y la cirugía bariátrica si se encuentra indicada. El uso de metformina estaría indicado si existe alguna alteración de la homeostasis de la glicemia. Por otra parte, los AOCs reducen la sensibilidad a la insulina, pero no es significativo en la clínica.

El uso de estatinas para el manejo de la dislipidemia es útil, además de tratar otros factores que aumenten el riesgo cardiovascular tales como el síndrome de apnea hipopnea obstructiva del sueño, por ejemplo.

IV. Control de la fertilidad:

En caso de deseo de anticoncepción, el uso de AOCs u otro método anticonceptivo como DIU medicados, son útiles. Recordar a la paciente que es difícil que quede embarazada pero aún existe la posibilidad por lo que el uso de algún método anticonceptivo sigue siendo necesario.

En caso de deseo de fertilidad los métodos a utilizar son múltiples. De primera línea se utilizan los moduladores selectivos de receptores de estrógeno (SERM) como el citrato de clomifeno logrando la ovulación en un 80% de las pacientes, y embarazo en 50%. De segunda línea los inhibidores de la aromatasa como el letrozol permiten aumentar el estímulo del eje gonadotrópico al disminuir la inhibición de los estrógenos. La metformina por si sola o como coadyuvante también ha sido útil para reestablecer la ovulación.

Sí estos métodos no son útiles es posible realizar un drilling ovárico en el cual se realizan múltiples perforaciones en los ovarios logrando tasas de embarazo cercana al 50% sin mayor riesgo de embarazo múltiple. De última línea se pueden utilizar técnicas de reproducción asistida como la fertilización in vitro.

Seguimiento

Derivar. Frente a la sospecha de oligoanovulación crónica, se debe derivar a ginecología para estudio y tratamiento. Las mujeres con Síndrome de ovario poliquístico (SOP) tienen mayor riesgo de presentar cáncer endometrial, por lo cual es seguimiento con ecografía ginecológica de forma seriada es útil como prevención secundaria.

Se debe tener presente en el seguimiento el cambio de deseo de embarazo en la paciente, requiriendo ajuste o suspensión de los distintos fármacos que pueda estar utilizando la paciente.

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