Intoxicación por Antdepresivos Tricíclicos

Introducción

Epidemiología:

Entre los años 1950 y 1980 los antidepresivos tricíclicos (ATC) fueron usados extensamente para el manejo de la depresión y otros desórdenes psiquiátricos. Si bien los inhibidores de la recaptación de serotonina, entre otros agentes, han reemplazado a los antidepresivos triciclicos para el manejo de la depresión, todavía se usan tanto para el manejo de la depresión, entre otras indicaciones. Por lo tanto, es importante conocer la intoxicación por antidepresivos tricíclicos ya que puede ser una amenaza para la vida.

El Centro de Información Toxicológica de la Universidad Católica de Chile realizó un estudio que mostró que el 49% de los llamados telefónicos por causas toxicológicas fueron debidos a ingesta de medicamentos y de ellos el 40% fue por medicamentos con efecto en el sistema nervioso central. Las benzodiazepinas fue el tipo de fármaco más frecuente. Estas cifras coinciden con publicaciones internacionales. El año 2009 en EE.UU se registraron 1158 muertes por todo tipo de tóxicos y exposiciones. El 15% de ellas fue por antidepresivos tricílicos, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, benzodiazepinas, antipsicóticos y agentes opiáceos.

Etiologías:

La etiología de la intoxicación por antidepresivos tricíclicos (amitriptilina, imipramina, clomipramina, nortriptilina, desipramina), es la administración, ya sea accidental o provocada, a una dosis en rango de toxicidad de cualquier miembro de la familia de ATC.

Dosis potencialmente tóxicas:

• Amitriptilina, Imipramina, Doxepina, Clomipramina: > 5 mg/kg
• Desipramina, Nortriptilina, Trimipramina: > 2.5 mg/kg

La historia habitual en niños es la consulta al servicio de urgencia por ingesta accidental en el hogar. En el adulto lo más frecuente es la sobredosis con intención suicida, pero también, por errores de prescripción o ingesta. Las interacciones entre psicofármacos o con otra sustancia también pueden potenciar los mecanismos causantes de la toxicidad y dar cuenta de una forma accidental de intoxicación.

Fisiopatología:

Los antidepresivos tricíclicos actúan inhibiendo la recaptación presináptica de neurotransmisores, principalmente norepinefrina y serotonina, mecanismo por el cual generan los efectos clínicos. En caso de intoxicación o sobredosis, se generan algunos efectos celulares que pueden producir consecuencias importantes:

• Ejercen un efecto depresor en la membrana miocardica por inhibición de los canales de sodio dependientes de voltaje, conocido como efecto tipo quinidina, lo cual resulta en disminución de la velocidad de conducción e incremento en el umbral de excitabilidad.
• Bloqueo de los canales de potasio prolongando la duración de los potenciales de acción en la mayoría de las células cardíacas.
• Bloqueo de la recaptación de norepinefrina, dopamina y serotonina en las terminaciones presinápticas centrales, este bloqueo resulta en incremento en las concentraciones de neurotransmisores en el espacio sináptico.
• Antagonismo de receptores anticolinérgicos muscarinicos centrales y periféricos.
• Antagonismo de receptores adrenérgicos alfa 1 periféricos
• Antagonismo de receptores GABA a nivel central

Con respecto a la farmacocinética de la intoxicación por ATC, ésta no es extrapolable desde la farmacocinética a dosis terapéuticas. La absorción puede retrasarse por la disminución importante de la motilidad intestinal dado los efectos anticolinérgicos. Biodisponibilidad puede aumentar mientras las vías metabólicas estén saturadas, reduciendo el primer paso hepático. La academia, que frecuentemente complica la sobredosis, puede aumentar la fracción libre de ATC con efectos plasmáticos en la unión a glicoproteínas. Algunos polimorfismos genéticos del citocromo CYP2D6 resultan en una disminución de la tasa de eliminación del fármaco, por lo que podría ser relevante en la sobredosis. Por lo tanto la sumatoria total de estos efectos incluye el retraso de la absorción, aumento en la proporción de la fracción libre de la droga en el plasma (y por lo tanto activa), y la disminución de la eliminación.

Las anomalías en la conducción cardíaca ocurren durante la intoxicación por ATC porque inhiben los canales de sodio dependientes de voltaje en el haz de his, sistema de purkinje y en el miocardio. Esta inhibición disminuye la velocidad de conducción, aumenta la duración de la repolarización, y prolonga el periodo refractario absoluto. Estos efectos son similares a los que producen las drogas antiarrítmicas clase IA como la Quinidina. Los mecanismos que contribuyen en la hipotensión durante la sobredosis, incluyen la disminución en la contractilidad cardiaca por la reducción del paso intracelular de calcio en los miocitos ventriculares, bloqueo de los canales rápidos de sodio y vasodilatación periférica por el bloqueo de los receptores alfa 1.

Diagnóstico y diagnósticos diferenciales

Clínica:

• Es importante indagar en el ATC particular ingerido, la cantidad, y si el paciente ingirió otros fármacos/drogas. En el caso de compromiso del estado mental del paciente, la información puede ser obtenida desde los familiares, amigos, personal médico, policía, etc.
• Los signos clínicos típicamente incluyen sedación, confusión, delirium, alucinaciones. Retraso en la conducción cardiaca, arritmias, hipotensión, y toxicidad anticolinergica (hipertermia, midriasis, eritema generalizado) son también comunes. El curso clínico de los pacientes con intoxicación por ATC puede ser impredecible, y aquellos que se presentan inmediatamente posterior a la ingestión de ATC pueden incialmente verse bien clínicamente, luego deteriorarse rápidamente, esto por la variabilidad en la abosorción descrita anteriormente. En la mayoría de los casos, la ingestión de ATC 10 – 20 mg/kg resulta en una toxicidad cardiovascular y neurológica significativa.
• Toxicidad cardiovascular: la taquicardia sinusal es común, probablemente debido a que los efectos anticolinergicos (vagales) y la descompensación hemodinámica causa una taquicardia refleja. La hipotensión es común posterior a la intoxicación por ATC, y la mortalidad es gran parte debido a la hipotensión refractaria. La taquicardia ventricular y la fibrilación ventricular ocurre en aproximadamente el 4% de los pacientes, son comunes en las intoxicaciones por ATC severas, particularmente cuando incluye una extrema prolongación del QRS.
• Toxicidad sistema nervioso central: alteraciones del estado mental, disminución del nivel de consciencia (por afectos antihistamínicos) o, con menor frecuencia, delirium (por efectos anticolinérgicos). Pueden haber convulsiones, (por antagonismo en receptores GABA) la mayoría breves y autolimitadas, pero algunas pueden estar asociadas a deterioro cardiovascular, incluyendo la hipotensión y arritmia ventricular.
• Toxicidad anticolinergica: hipertermia, enrojecimiento, midriasis, delirium, ileo intestinal, retención urinaria.

Valoración rápida inicial del paciente:

La prioridad en un paciente intoxicado es el ABC universal, estándar para toda consulta de trauma, entre las que se incluye este motivo de consulta, porque pese a que a veces se tenga la impresión de estabilidad, un intoxicado siempre debe ser enfrentado como potencialmente fatal.

VIA AÉREA:

• Evaluar adecuada permeabilidad y riesgo de aspiración
• Maniobras de despeje: canula orofaringea/intubación endotraqueal

RESPIRACIÓN:

• Evaluar frecuencia respiratoria, cianosis. Oximetría de pulso.
• Si respira adecuadamente, administrar oxígeno
• Si apnea, iniciar RCP

CIRCULACIÓN:

• Valorar presión arterial, frecuencia de pulso y arritmias. Llene capilar.
• Instalar via venosa, administrar cristaloides.

ESTADO DE CONCIENCIA:

• Score de Glasgow, respuesta pupilar, tono muscular, hemoglucotest.

Pruebas Diagnósticas:

Algunos exámenes de laboratorio y pruebas diagnósticas van directamente dirigidas a establecer el diagnóstico, estimar la severidad de la intoxicación y descartar otras intoxicaciones asociadas.

– Electrocardiograma: para evaluar alteraciones en la conducción cardica, especialmente importante en intoxicación por antidepresivos tricícilicos. Debe ser tomado inmediatamente desde la sospecha o conocida intoxicación por ATC. Las arritmias por intoxicación de ATC pueden desarrollarse rápidamente, y el ECG debe tomarse al menos una vez por hora (o en su defecto, monitorización continua si las alteraciones en la conducción son evidentes) y hasta que el paciente no tenga síntomas o signos de toxicidad cardiaca por varias horas.

Signos que sugieren toxicidad cardiaca:

• Prolongación del QRS >100 ms: es la alteración electrocardiográfica más destacada en la intoxicación por ATC. En algunas series psopectivas, se ha visto que cuando la duración del QRS es menor de 100 ms no sufrieron convulsiones o arritmia ventricular, y aquellos con duración >100 ms, tenían 26% de probabilidad de desarrollar una convulsión, aquellos con duración del QRS > 160 ms, tenían 50% probabilidad de desarrollar una arritmia ventricular. Se considera la duración hasta 100 ms para indicar terapia farmacologógica con bicarbonato, expliacada más adelante
• Morfología anormal del QRS: onda S profunda y empastada en derivaciones I y AVL
  
• Tamaño y relación anormal de onda R y S en derivación AVR
  • R > 3 mm
  • Relación R:S > 0,7
• Prolongación del intervalo PR y Q, bloqueos de rama.
  • El bloqueo de rama derecha es específico de la intoxicación por ATC, ya que se prolonga el periodo refractario
• Patrón tipo Brugrada

Estos signos son una herramienta fundamental en el diagnóstico, estratificación de riesgo y manejo, sin embargo, ninguno es completamente de confianza en cada paciente de forma individual, y puede ocurrir una toxicidad significativa aunque estos indices sean normales.

Estas alteraciones en la conducción cardiaca pueden contribuir a la hipotensión que caracteriza a la intoxicación por ATC.

La medición de concentraciones plasmáticas de ATC tanto cualitativas como cuantitativas, no se miden de rutina, tienen una utilidad terapéutica y pronóstica limitada en agudo. Por lo tanto, la clínica es mandatoria para la indicación farmacológica en la intoxicación por ATC.

– Hemoglucotest: para descartar una hipoglicemia que pudiese explicar la alteración en el estado mental.

– Niveles de Acetaminofeno (Paracetamol) y Salicilatos para descartar la coingestión de éstos.

– Test de embarazo en mujeres en edad fértil

Diagnósticos diferenciales

Los diagnósticos diferenciales de una intoxicación por ATC, es amplia dada la gama de hallazgos clinicos (disminución del nivel de conciencia, convulsiones, efectos anticolinérgicos, hipotensión y prolongación del intervalo QRS). La asociación de estos hallazgos clínicos se pueden asociar a varias intoxicaciones:

• Disminución del nivel de concincia: drogas sedantes – hipnóticas, drogas anti epilépticas, alcohol, opioides, monoxido de carbono, cianuro y sulfuro de hidrógeno, y antipsicóticos.
• Convulsiones: cocaína, salicilatos, metilxantinas, (cafeina, teofilina), metales (plomo), bupropion, tramadol, propoxifeno y baclofeno
• Efectos anticolinérgicos: difenhidramina y otras histaminas, carbamazepina, ciclobenzaprina, amantadina, clozapina, fenotiacinas, procainamida, quinidina.
• Hipotensión y taquicardia refleja: por la intoxicación de varios antihipertensivos, como antagonistas alfa adrenergicos, nitratos, antaganosistas de canales de calcio dihidropiridinas (nifedipino, amlodipino, felodipino, nimodipino).
• Prolongación del QRS: antagonistas canales de sodio (difenhidramina, fenitoina, propoxifeno, cocaina y antiarritmicos clase 1A y 1C.

Exámenes complementarios

Algunos exámenes complementarios que pueden ser de utilidad además de los descritos anteriormente:

• Gases en sangre arterial: pH
• Electrolitos plasmáticos
• Función renal
• ECG

Criterios de Ingreso:

La presencia de al menos 1 se los siguientes hechos: QRS>100 ms, compromiso de conciencia, colvulsiones o depresión respiratoria, obliga a hospitalización para tratamiento y observación por al menos 24 horas. Por otra parte, después de 6 horas de ingesta, un paciente asintomático y sin ningún signo de toxicidad, es poco probable que la desarrolle y puede ser dado de alta y observado en casa.

• Ingreso a sala con monitoreo cardiaco: Aquellos que tienen sintomatología leve, como por ejemplo, taquicardia aislada sin evidencia de alteraciones en la conducción (QRS < 100 ms), luego de varias horas de observación.
• Ingreso a unidad de cuidados intensivos: Pacientes con alteración de estado mental, hipotensión, anormalidades en la conducción cardíaca, presencia de convulsiones, necesidad de intubación.

Recomendaciones de manejo pre hospitalario y derivación al servicio de urgencias en intoxicación por ATC:

• Derivar a todo paciente:
  • Menor de 6 años
  • Ingestión con intención suicida
  • Sospecha de uso de otros sicotrópicos o sustancias depresoras, desconocimiento de dosis ingerida o falta de cuidados en su hogar
  • Con sintomas neurológicos o de alteraciones cardiovasculares
• Derivar a pacientes asintomáticos con alteraciones de la conducción o arritmias en el ECG
• Derivar si dosis son potencialmente tóxicas incluso en pacientes asintomáticos (descritas anteriormente)
• No inducir el vómito ni realizar lavado gástrico
• El uso de carbón activado no debe retrasar el traslado y se recomienda en pacientes sin riesgo de aspiración y hasta 6 horas desde la ingestión
• En presencia de arritmias, trastornos de la conducción o serio compromiso cardiovascular, administrar previo o durante el traslado bicarbonato de sodio.
• Trasladar con personal entrenado en protocolo ACLS.

Manejo

Como se explicó anteriormente, el manejo inicial de la intoxicación por ATC es el ABC (vía aérea, respiración, circulación), los pacientes frecuentemente requieren intubación para asegurar la vía aérea. En hipotensión, se deben evitar agentes inductores que puede empeorar la hipotensión. Se debe administrar oxígeno suplementario cuando sea necesario.

Tratamiento Farmacológico:

•  Bicarbonato de sodio: para tratar la cardiotoxicidad: produce estrechamiento del WRS, aumenta la presión arterial sistólica y controla las arritmias ventriculares.

Mecanismo de acción: aumentar el pH sérico y aumentar el sodio extracelular. El aumento en el pH favorece la forma neutral de la droga (no ionizada) haciendo que esté menos disponible para la unión a los canales de sodio. Al aumentar el sodio extracelular, aumenta la gradiente electroquímica a través de la membrana cardíaca, atenuando el bloqueo de los canales de sodio inducir por ATC.

Indicación: Indicado cuando el QRS prolongado o arritmia ventricular. La dosis inicial de bicarbonato de sodio hipertónico es de 1 – 2 mEq/kg, en un bolo EV rápido a través de una vía EV de gran calibre. En adultos, el manejo común es dar 2 – 3 viales de jeringas precargadas (50 ml cada una) de 8,4% de bicarbonato de sodio. Si no responde a la dosis inicial, se puede repetir a los 5 minutos.

Monitorización: Durante la administración de bicarbonato de sodio es fundamental el monitoreo con un ECG de 12 derivaciones para demostrar la presencia o ausencia del estrechamiento del QRS, una disminución de la amplitud de la onda R en la derivación AVR o la resolución de la arritmia. Si se logra un estrechamiento del QRS, se debe iniciar una terapia EV continua de bicarbonato de sodio, mezclando 150 mEq de bicarbonato de sodio en 1 litro de solución glucosada al 5% a 250 ml/hr en adultos.

Se debe controlar terapia con medición de pH arterial a horario hasta que el rango terapéutico sea estable, luego cada 4 – 6 horas (meta 7,5 – 7,55). Luego de una infusión prolongada de bicarbonato, se puede generar sobrecarga de volumen, hipokalemia, hipernatremia y alcalosis metabólica por lo que se debe seguir con parámetros bioquímicos de forma periódica para evitar estas complicaciones.

• Solución fisiológica en bolos EV para tratar la hipotensión. Bolos EV 250 – 500 ml de forma repetida hasta que el paciente responda.
• Benzodiazepinas para el control de la agitación. Se sugiere Lorazepam (1 mg EV) o Diazepam (5 mg EV) repetido cada 5 a 10 minutos en intervalos mientras sea necesario. Deben administrarse con cuidado ya que la agitación puede pasar rápidamente a una sedación profunda por sus efectos antihistamínicos.
  Las convulsiones inducidas por intoxicación por TC están causadas por inhibición del receptor GABA-A, por lo que es lógico tratar las convulsiones con agonistas GABA como las benzodiacepinas antes que drogas bloqueadoras de los canales de sodio.
  En el caso que las BZD sean inefectivas, se pueden usar barbitúricos para el control de las convulsiones, como manejo de segunda línea.
• Carbón activado: se sugiere el uso de carbón activado para descontaminar la via gastrointestinal, posterior al manejo del ABC descrito. Contraindicado en caso de obstrucción intestinal, íleo, o sospecha de perforación.
  Dosis: 1 g/kg. Máximo 50 gr. Indicado sólo en pacientes que se presentan dentro de las 2 hr de la intoxicación.

 En caso de no obtener respuesta, o sea, que persista hipotenso, QRS ancho, a pesar del tratamiento con bicarbonato de sodio en 2 oportunidades, se debe pensar en una terapia adicional.

 Para la hipotensión refractaria:

• Vasopresores: indicados en hipotensión refractaria posterior al tratamiento con bicarbonato de sodio y reanimación agresiva con fluidos EV. Se prefiere Norepinefrina por su efecto agonista alfa adrenérgico directo para antagonizar los efectos de los ATC.
• Solución salina hipertónica al 3%: en caso de persistir hipotenso pese al tratamiento con bicarbonato, reanimación agresiva con fludios EV y Norepinefrina, con un pH arterial adecuado (meta: 7,5 – 7,55). Se indica un bolo EV de 100 cc al 3%. Si los síntomas persisten, se pueden indicar 1 – 2 dosis adicionales en intervalos de 10 minutos

 Para arritmias refractarias:

• Magnesio: no se recomienda como terapia de primera línea en intoxicación por ATC, pero puede ser utilizado en caso que la arritmia no responda a bicarbonato de sodio. Se puede indicar 1 – 2 gr cada 15 min si el paciente se encuentra en paro cardiaco. Hay estudios que lo respaldan y se ha visto que disminuye mortalidad en comparación a aquellos tratados solo con bicarbonato de sodio.
• Lidocaína: no indicado de primera línea, podría ser utilizado en caso que manejo de arritmia con bicarbonato de sodio no responda. Si se necesita, se sugiere dosis en rango estándar anti arrítmico, incluyendo una dosis en bolo ( 1 – 1,5 mg/kg EV) seguido de una infusión (1 – 4 mg/min).
• Fenitoina: antiarrítmico clase Ib, de uso controversial, no se recomienda.

 Inestabilidad hemodinámica severa y paro cardiaco inminente:

• Emulsión lipídica: ha sido utilizado para contrarrestar la actividad de drogas lipofílicas en sobredosis, lo cual incluye a los ATC. Se sugiere uso en caso que no haya respuesta a terapias de primera línea, incluyendo bicarbonato de sodio, y que persisten con hemodinamia inestable, y en pacientes que presentan un paro cardio respiratorio. Antes del inicio de este tratamiento, se recomienda interconsultar a médico toxicólogo o en centro de toxicología.
  Dosis: bolo EV 1 – 1,5 ml/kg en un minuto de emulsión lipídica al 20%. Se repite dosis cada 3 – 5 minutos en caso de paro cardio respiratorio en un máximo de 3 dosis. Posteriormente infusión endovenosa a 0,25 – 0,5 ml/kg/min hasta recuperación hemodinámica. Idealmente se debe descontinuar la infusión antes de alcanzar un máximo de 8 ml/kg/min. Si persiste la inestabilidad hemodinámica, el goteo se debe mantener por una hora.

Monitorización:

• Gases en sangre arterial: pH, PCO2, PO2, equilibrio ácido base, compensación. Seguir de forma continua por administración de bicarbonato de sodio
• Electrocardiograma continuo: arritmias, bloqueos, etc.
• Electrolitos plasmáticos: Luego de una infusión prolongada de bicarbonato, se puede generar sobrecarga de volumen, hipokalemia, hipernatremia y alcalosis metabólica, controlar de forma periódica.
• Diuresis,cuantificarla
• Medición plasmática de niveles farmacológicos si se encuentra disponible

Conclusión. Conceptos fundamentales:

• El uso de antidepresivos tricíclicos aún es común y la sobredosis de ATC puede ser una amenaza para la vida, por lo que es fundamental conocer el manejo.
• Los signos y síntomas de la intoxicación por ATS generalmente consiste en anormalidad de los signos vitales, alteración en el estado mental, convulsiones y toxicidad anticolinérgica. La taquicardia sinusal e hipotensión son comunes. La sedación es la alteración más típica de la alteración en el estado mental, pero también se puede manifestar como confusión, delirium o alucinaciones. La inxicación anticolinérgica se puede manifestar como hipertermia, enrojecimiento, midriasis, delirium, ileo intestinal y retención urinaria.
• El curso clínico de los pacientes intoxicados con ATC puede ser impredecible, y aquellos que se presentan inmediatamente posterior a la ingestión con sobredosis de ATC, pueden verse bien clínicamente, y/o deteriorarse rápidamente. Deben monitorizarse de cerca.
• Las alteraciones en la conducción cardíaca son comunes en los pacientes intoxicados con ATC. Pueden progresar a taquicardia ventricular y fibrilación ventricular, lo cual ocurre en aproximadamente un 4% de los pacientes. El ECG es una herramienta fundamental y determina el grado de la intoxicación por ATC. Hay algunos signos que son sugerentes: QRS>100 ms, morfología anormal del QRS (onda S profunda y empastada en derivaciones I y AVL), tamaño y relación anormal de onda R y S en derivación AVR (R > 3 mm, relación R:S > 0,7)
• Si bien el diagnóstico definitivo de la intoxicación por ATC puede realizarse mediante medición de niveles plasmáticos, generalmente este examen no se encuentra disponible, por lo que el diagnóstico se realiza clínicamente mediante la historia de ingestión, síntomas y signos que apoyen el diagnóstico y características típicas del ECG.
• El tratamiento inicial consiste en primera instancia asegurar la vía aérea, respiración y circulación (ABC). Frecuentemente requieren ser intubados para la protección de la vía aérea y ventilación. Posteriormente, administración de bolos de solución fisiológica para el tratamiento de la hipotensión. Se recomienda bicarbonato de sodio si QRS>100 ms o cualquier arritmia ventricular evidenciada en ECG producida por la intoxicación por ATC, la dosis se describe en párrafo correspondiente. Las benzodiacepinas son el tratamiento de elección para el manejo de las convulsiones provocadas por la intoxicación por ATC, y dentro de las opciones se encuentran Diazepam 5 mg EV o Lorazepam 1 mg EV. Se recomienda el uso de carbón activado si el paciente se presenta antes de 2 horas de la ingestión de ATC y no presenta ileo, obstrucción intestinal, o sospecha de perforación intestinal. La mayoría de los pacientes responden a la terapia de primera línea descrita, y aquellos refractarios, se describe manejo correspondiente en párrafos anteriores.
• A pesar de la toxicidad anticolinergica importante de algunos pacientes, la fisiostigmina está contraindicada y está asociada a paro carido respiratorio en pacientes intoxicados con ATC. Los antiarritmicos de clase IA (procainamida) y IC (Flecainida) también están contraindicados.

Bibliografía

1. Tricyclic antidepressant poisoning, UpToDate. Last updated jun 07, 2016.
2. Acuña., J. Intoxicación por psicofármacos. [REV. MED. CLIN. CONDES – 2011; 22(3) 332-339]
3. Escuela.med.puc.cl/publ/GuiaIntoxicaciones/Antidepresivos.html
4. Mena H., et al. Epidemiology of intoxications in Chile: ten years of registry. Rev Med Chile 2004; 132: 493-499.
5. Quezada R., et al. Manejo general del intoxicado. Rev Hosp Clín Univ Chile 2013; 25: 217 – 25
6. Bruccoleri RE., et al. A Literature Review of the Use of Sodium Bicarbonate for the Treatment of QRS Widening. J Med Toxicol. 2016 Mar;12(1):121-9.
7. Blaber MS., et al. «Lipid rescue» for tricyclic antidepressant cardiotoxicity. J Emerg Med. 2012 Sep;43(3):465-7. Epub 2012 Jan 12.
8. Woolf AD., et al. Tricyclic antidepressant poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila) 2007; 45 (3): 203 – 33
9. Body R., et al. Guidelines in Emergency Medicine Network (GEMNet): guideline for the management of tricyclic antidepressant overdose. Emerg Med J. 2011 Apr;28(4):347-68
10. G W Kerr., et al. Tricyclic antidepressant overdose: a review. Emerg Med J 2001;18:236-241
11. Glassman AH., Cardiovascular effects of tricyclic antidepressants. Annu Rev Med. 1984;35:503
12. Harrigan Ra., ECG abnormalities in tricyclic antidepressant ingestion . Am J Emerg Med. 1999;17 (4): 387