1. Introducción
La intoxicación aguda por drogas, de manera intencional o accidental, constituye un importante motivo de consulta en el Servicio de Urgencias (SU). Además es causa de morbi mortalidad y gasto en salud a nivel mundial. (1,2) En este capítulo se revisará particularmente la aproximación diagnóstica y terapéutica de la intoxicación por benzodiacepinas (BDZ) y por antiepilépticos.
Las BDZ son los fármacos sedantes más frecuentemente prescritos. Desde su ingreso al mercado, en la década de 1960, se han multiplicado sus indicaciones, tales como ansiolíticos, anticonvulsivantes, hiponóticos, relajantes musculares, agitación y sedación en procedimientos médicos. (3). En general, tienen baja toxicidad a menos que sean consumidas en conjunto con otros depresores del sistema nervioso central (SNC) como alcohol (OH), barbitúricos o antidepresivos. Por otro lado, los fármacos antiepilépticos son fármacos menos utilizados en la clínica, pero con importantes efectos adversos e interacciones farmacológicas que pueden llegar a ser muy graves.
Epidemiología
A modo de contexto general, en Estados unidos (EEUU) “The American Association of Poison Control Centers ” en 2014 reportó más de 2.1 millones de llamadas de pacientes expuestos a intoxicación farmacológica. La mortalidad fue 0.07%, pero la tasa de requerimiento de atención médica de urgencia ascendió hasta un 28.3% de los casos y un 7.9% requirió hospitalización, todas cifras superiores a los reportes anteriores. (4) En cuanto a los fármacos mayormente involucrados se encuentran los sedantes, analgésicos, antidepresivos. (5)
El perfil epidemiológico de las intoxicaciones a nivel nacional se conoce por un estudio realizado por el Centro de Información Toxicológica de la Universidad Católica de Chile. Este estudio mostró que el 49% de los llamados telefónicos por consultas toxicológicas fueron debidos a ingesta de medicamentos y de ellos el 40% fue por medicamentos con efecto en el sistema nervioso central (SNC) en un 40.3%. Las benzodiacepinas fueron el tipo de fármaco más frecuente, siendo el 24.2%. (6) Lo anterior, se condice con trabajos realizados en otros países. (7-11)
Sin embargo, es poca la información adicional que se puede obtener de intoxicaciones farmacológicas por BDZ y anticonvulsivantes en Chile, lo cual es relevante, pues el conocimiento de los factores de riesgo, formas de presentación y fármacos más utilizados, es vital para aumentar la sospecha diagnóstica e iniciar medidas específicas que pueden reducir la morbi mortalidad radicalmente.
Etiología
Las BDZ de uso médico más frecuente se detallan en la tabla N°1. Por otro lado, en la tabla N°2 se describen las características más relevantes de los antiepilépticos más frecuentes.
2. Fisiopatología
Mecanismo de acción de BDZ
Las BDZ ejercen su efecto a través de la modulación del receptor de ácido A-gamma-aminobutírico (GABA-A), quien es el neurotransmisor inhibitorio del SNC. Al favorecer la acción gabaérgica, el Cl- entra a la célula, la hiperpolariza y disminuye su excitabilidad neuronal. Los receptores específicos para las benzodiacepinas, asociados a las vías gabaérgicas, se localizan sobre todo en corteza cerebral, estructuras límbicas y cerebelo. En el receptor tipo 1 es el encargado del sueño, amnesia y ansiolisis, en cuanto al receptor tipo 2, produce relajación muscular, acción anticonvulsivante y dependencia. Así, se activa la vía inhibitoria cerebral generando diversos efectos como sedación, ansiolisis, relajación muscular, amnesia anterógrada, entre otros. (12)
Farmacocinética de las BDZ: (13)
– Absorción: Se absorben rápidamente a nivel hepático. Aumenta con el OH y disminuye con algunos alimentos y antiácidos.
– Peak plasmático: 0.5 a 3 horas después de la ingesta de una dosis terapéutica
– Liposolubilidad: Altamente liposolubles
– Unión a proteínas: Se unen de forma importante (70-99%), siendo la fracción no unida la forma activa. La hipoalbuminemia puede aumentar sus efectos secundarios.
– Metabolismo: Hepático, el que genera metabolitos activos e inactivos. Según la benzodiacepina ingerida, el metabolismo puede verse prolongado por la edad avanzada del paciente, la presencia de cirrosis, la administración simultánea de diversos medicamentos (cimetidina, claritromicina, diltiazem, disulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, fluvoxamina, isoniacida, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, omeprazol, anticonceptivos orales), la ingesta simultánea de zumo de pomelo y la ingestión aguda de alcohol.
– Excreción: Urinaria.
3. Diagnóstico y diagnósticos diferenciales
Clínica de intoxicación por benzodiacepinas: (14)
– La sobredosis de BDZ como fármaco único generalmente no tiene manifestaciones clínicas. (15)
– En caso de presentarlas, existen presentaciones a nivel:
- SNC: compromiso cuantitativo de consciencia (sedación, somnolencia, letargia), disartria, ataxia, nistagmus, pupilas mióticas e hiporreflexia. En adultos mayores, dosis bajas pueden producir delirium.
- Respiratorio / Cardiovascular: usualmente está ausente en la ingestión exclusiva de BDZ, con la excepción del escenario previo a un procedimiento donde se administran BDZ endovenosas que alcanzan rápidamente altas concentraciones a nivel central. La dosis requerida para producir este tipo de compromiso no está definida y depende de múltiples factores como la tolerancia al fármaco, edad, peso, coingestas y factores genéticos Puede haber hipotensión con taquicardia compensatoria, bradicardia, depresión respiratoria.
- Gastrointestinales: náuseas y vómitos.
- Temperatura: hipotermia.
- Efectos paradójicos: agresión, excitación, psicosis o deterioro neurológico importante.
– Complicaciones: Si bien son muy raras, se deben sospechar en cuadros muy prolongados y severos: falla renal secundaria a rabdomiolisis y dificultad respiratoria secundaria a atelectasias.
Clínica de la intoxicación por antiepilépticos:
La clínica de la intoxicación por antiepilépticos depende fundamentalmente del fármaco involucrado, ya que cada uno tiene un perfil de efectos adversos particular. En la tabla N°3 (16) se detallan las interacciones farmacológicas más relevantes de los antiepilépticos. A continuación se describirán los efectos adversos de los antiepilépticos más usados:
– Fenitoína: Potente inductor del citocromo P450. Efectos adversos: hipertrofia gingival, rash, confusión, disartria, diplopía, ataxia, depleción de ácido fólico y disminución de la densidad ósea.
– Carbamazepina: Potente inductor del citocromo P450. Dosis debe ajustarse en falla renal severa. Está contraindicado en falla hepática moderada o severa. Efectos adversos: náuseas, vómitos, diarrea, hiponatremia, rash, síndrome de Steven Johnson, prurito, supresión de médula ósea, mareos, diplopía, vértigo, ataxia, cefalea y letargia.
– Ácido Valproico: Dosis debe ajustarse en falla hepática. Está contraindicado en el embarazo. Efectos adversos: aumento de peso, náuseas, vómitos y pérdida de cabello. (17) En niños se ha descrito mayor incidencia de hipotiroidismo subclínico, síndrome de ovario poliquístico, síndrome de Fanconi y trombocitopenia. (18-20) 5-10% de los pacientes evoluciona con alteración de pruebas hepáticas. Se ha descrito la encefalopatía hiperamonémica por ácido valproico, que puede ser letal. Además puede producir falla hepática aguda. (21,22) Se han reportado como efecto idiosincrático casos de pancreatitis.
– Fenobarbital: Es el antiepiléptico más antiguo. Efectos adversos: náuseas, rash, alteración del ciclo sueño – vigilia, sedación, letargia, cambios conductuales, hiperactividad, ataxia, tolerancia, dependencia.
– Topiramato: Contraindicado en embarazo. Efectos adversos: baja de peso, parestesias, fatiga, cefalea, nerviosismo, dificultad para concentrarse, confusión, depresión, anorexia, ansiedad. (23) Otros efectos más raros son: glaucoma, maculopatía y acidosis metabólica.
– Gabapentina: No se une a proteínas plasmáticas y no se metaboliza. Se excreta directamente en la orina, por lo que se debe ajustar por función renal. Efectos adversos: son raros, mareos, somnolencia, ataxia.
– Lamotrigina: Es capaz de pasar a través de la lactancia. Efectos adversos: rash, náuseas, mareos, temblor, diplopía, síndrome de Steven Johnson, necrosis tóxico epidérmica (NET), angioedema (riesgo 1:1000, mayor en niños). Otros efectos más raros son reacciones de hipersensibilidad, falla orgánica múltiple y coagulación intravascular diseminada. Hay reporte de casos de meningitis aséptica asociado a lamotrigina (24,25)
– Levetiracetam: Su metabolismo es independiente del citocromo P450. Efectos adversos: infecciones, fatiga, somnolencia, mareos, agitación, ansiedad, irritabilidad, depresión. (26)
Como se puede apreciar, el cuadro clínico de intoxicación por antiepilépticos es inespecífico y se caracteriza por compromiso de consciencia, síntomas neurológicos, náuseas y vómitos. Dado lo anterior y al igual como con las BDZ, la clínica por sí sola no es suficiente para realizar el diagnóstico e iniciar medidas específicas, sin embargo, pueden otorgar la sospechar, la que se puede confirmar con los antecedentes aportados por un tercero o por exámenes de laboratorio.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial de las intoxicaciones medicamentosas se enmarca en el síndrome de compromiso de consciencia, por lo que las posibilidades diagnósticas son múltiples y deben ser adecuadamente descartadas en caso de no presentar el antecedente epidemiológico exacto. En la tabla N°4 se enumeran las etiologías más importantes que se deben descartan en el compromiso de consciencia. En particular, la causa tóxica envuelve un importante grupo de fármacos y drogas que presentan una clínica similar a los fármacos analizados en este capítulo. Cabe recordar que lo más frecuente es la intoxicación por más de una sustancia, por lo que es muy importante tener en mente los otros toxíndromes clásicos.
Valoración rápida
Como en todo paciente en el SU, se requiere de una evaluación inicial precoz y ordenada siguiendo el ABCDE: (27,28)
- Permeabilidad de vía aérea: evaluar si puede hablar, manejo de secreciones, presencia de estridor y pronóstico de permeabilidad al futuro.
- Ventilación: Evaluar frecuencia respiratoria, oximetría de pulso, uso de musculatura accesoria, auscultación pulmonar. Hay que recordar que la oximetría de pulso no es confiable en pacientes con pulsos poco perceptibles o con extremidades muy frías, situaciones frecuentes en los pacientes en shock.
- Circulación: Evaluar frecuencia cardiaca, llene capilar, presión arterial, palidez, diferencia de temperatura central y periférica, mottling score y presencia de sangrados evidentes.
- Déficit neurológico: Descripción detallada de nivel de lenguaje y conexión con el medio, movilidad de 4 extremidades, pupilas y Glasgow.
- Exponer: Se deben buscar lesiones en áreas menos expuestas como ingle y periné.
Esta evaluación debe ser suficiente para instaurar medidas básicas y orientar una sospecha diagnóstica. Posteriormente se deben solicitar los exámenes básicos y complementarios.
Pruebas diagnósticas y exámenes complementarios (29)
Además de las pruebas diagnósticas típicas que ayudan a descartar patologías del diagnóstico diferencial, se deben solicitar exámenes básicos ante cualquier sospecha de intoxicación y muestras toxicológicas:
- Hemoglucotest
- Electrocardiograma
- Test de embarazo en mujeres en edad fértil
- Niveles de paracetamol en sangre
- Alcoholemia
- Test toxicológicos para BDZ: Hay muchas, pero todas llegan a metabolitos: nordiacepam, temazepam, oxacepam. Además se buscan loracepam, alprazolam, 7 amino clonazepam, funitrazepam. Siempre se debe realizar screening antes de los exámenes confirmatorios.
- Test de screening: Existen exámenes cualitativos, con puntos de cortes fijos que permiten realizar la sospecha diagnóstica.
- Cromatografía en capa fina o con espectrometría de masas (cualitativo): cuando hay un diagnóstico diferencial amplio, sin una droga sugerente. El tiempo de respuesta es de al menos 4 horas, se requieren operadores con experiencia. Muestras: orina, sangre, contenido gástrico, vomito, todo refrigerado. Detectan 300 que dan cuenta de más del 80% de los agentes etiológicos. Presentan alta especificidad pero baja sensibilidad (alto número de falsos negativos), además algunas drogas presentes en niveles terapéuticos pueden ser detectadas en los estudios aunque no están causando los síntomas clínicos (falsos positivos clínicos). Valor predictivo negativo: 70%. Valor predictivo positivo: 90%
- Inmunoensayos cualitativos en orina: La toma de muestras es la parte más vulnerable del proceso. Se prefiere orina como muestra, ya que es una forma sencilla de toma de muestra, no es invasiva, fácil determinación, bajo costo, presenta buen seguimiento y control. Un falso positivo conocido es el efavirenz.
En paralelo a los exámenes, se debe realizar una valoración secundaria que debe implicar 3 aspectos de suma importancia:
– Evaluación de la respuesta a las medidas básicas.
– Anamnesis: Recabar información de antecedentes, fármacos, circunstancias, primeros síntomas, situaciones estresantes, etc. con algún familiar o acompañante.
– Una vez consolidada la sospecha de intoxicación farmacológica, se debe proceder a evaluar e iniciar las medidas generales de intoxicación si corresponde.
4. Manejo
El manejo de los pacientes intoxicados por BDZ o antiepilépticos se divide en dos pilares: el manejo de soporte y monitorización (aplicable a ambas familias de fármacos) y el manejo específico con un antídoto (aplicable sólo a las BDZ)
Monitorización
Los pacientes pueden permanecer en el SU dependiendo del grado de severidad del cuadro actual. Se debe tomar en consideración los signos vitales, su evolución, la sospecha de el o los fármacos involucrados y la necesidad de monitorización avanzada. A modo simplificado, se debe contar con un box monitorizado, control de signos vitales horario, evaluación clínica seriada y carro de paro disponible (más adelante se detallan los criterios de ingreso a unidad de cuidados intensivos (UCI)).
Medidas generales en caso de sospecha de intoxicación
- Protección del personal (ejemplo: intoxicación por cianuro)
- Descontaminación del paciente (sacar ropas, etc)
- Descontaminación gastrointestinal con carbón activado: (30)
- Su principal fin es evitar que la sustancia se absorba.
- Primera dosis (1g/kg, máximo 100 gramos) debe ser en los primeros 60 minutos.
- Siempre pasar con vía aérea protegida → intubado o despierto. Nunca pasar si el paciente está comprometido de conciencia sin vía aérea protegida o en caso de consumo de sustancias con riesgo de perforación gástrica o hemorragia (soda cáustica).
- Dosis única en caso de intoxicación por litio, cianuro, alcoholes y antidepresivos tricíclicos.
- Dosis múltiples (25 gramos cada 4-6 hr por 24 hr) en caso de intoxicación por carbamazepina (circulación enterohepática), fenobarbital y anticolinérgicos.
- Riesgo: aspiración de carbón, neumonitis química, fibrosis pulmonar.
- En el caso de las BDZ, se sugiere no utilizar carbón activado por el aumento de riesgo de aspiración y ausencia de beneficios claros. (31)
- Lavado gástrico:
- Se recomienda sólo en caso de consumo de dosis letal
- Dentro de los primeros 60 minutos.
- Con el paciente en decúbito lateral izquierdo.
- Debe existir protección de vía aérea.
- Se instala una sonda orogástrica gruesa (36-40 F) para retirar restos de comprimidos
- Se instilan 250 cc de SF y se aspira.
- Se repite el procedimiento hasta que dejan de salir pastillas.
- Morbilidad: aspiración.
- Antídoto:
- En el caso de las BDZ, existe un antídoto específico llamado Flumazenil. El Flumazenil es un antagonista competitivo no específico de los receptores de BDZ.
- Su indicación puede ser para revertir sedación por anestesia general, por procedimiento o por sobredosis. Sin embargo, esta última indicación aún es controversial. El uso de este antídoto puede precipitar convulsiones en pacientes que han desarrollado tolerancia farmacológica al uso crónico de BDZ. Al antagonizar el efecto anticonvulsivante de las BDZ, los pacientes puede convulsionar, riesgo incluso mayor si además ha existido coingesta de otros fármacos proconvulsivantes como los antidepresivos tricíclicos. (32-34) Además el Flumazenil no es 100% efectivo en revertir la depresión respiratoria central causada por la intoxicación por BDZ. (35) Por lo anterior, considerando que la intoxicación por BDZ casi nunca tiene consecuencias fatales, el balance de riesgos y beneficios suele ser negativo para el uso de Flumazenil.
- Las únicas dos indicaciones en donde este fármaco pudiera tener un balance riesgo / beneficio adecuado, es en la antagonización de anestesias con dosis protocolizadas o en intoxicaciones en niños, donde no hay antecedentes de consumo crónico y se descartan otras coingestas. (14) Sin embargo, también hay algunos estudios observacionales a favor del uso de Flumazenil, donde la incidencia de convulsiones es insignificante. (36-38)
- En adultos la dosis recomendada es 0.2 mg endovenoso en 30 segundos, repetidas hasta un máximo de 1 mg. En niños, la dosis inicial es 0.01 mg/kg endovenoso en 15 segundos con una dosis máxima de 0.2 mg. Se puede repetir la dosis cada 1 minuto hasta un máximo de 1 mg o 0.05 mg/kg. (14)
- El peak de efecto es a los 6 – 10 minutos
Síndrome de privación de BDZ
Ocurre en los casos de discontinuación abrupta de estos fármacos en pacientes con consumo crónico de larga data. Ocurre generalmente 24 a 48 horas luego del ingreso del paciente intoxicado y es crucial identificarlo a tiempo, ya que puede ser mortal. Los síntomas y signos más característicos son temblor, ansiedad, alteraciones perceptuales, disforia, psicosis y convulsiones. (39) Su tratamiento es con una BDZ de vida media larga como el diazepam endovenoso, titulado hacia la baja. Una vez que los síntomas son controlados, se debe iniciar la retirada de las BDZ en periodos tan prolongados como meses. (40)
Criterios de ingreso UCI (41,42)
- Depresión de SNC (letargia significativa o coma)
- Agitación psicomotora
- Depresión respiratoria (PCO2 > 45 mm Hg), hipoxia, falla respiratoria o requerimientos de intubación endotraqueal
- Hipotensión
- Convulsiones
- Bloqueo atrioventricular (AV) de segundo o tercer grado
- Alteración significativa ácido – base
- Temperaturas extremas (hipertermia o hipotermia)
- Requerimiento de monitorización invasiva
- Requerimiento de hemodiálisis de urgencia, hemofiltración o hemoperfusión
- Requerimiento urgente de antídoto que necesita monitorización
- Isquemia miocárdica derivada de la toxina
- QRS corregido ancho ≥0.12 segundos
- Intoxicaciones en contexto de ideación suicida
5. Conclusiones
La intoxicación por fármacos es un motivo de consulta frecuente en el SU. El perfil epidemiológico de la población chilena no está del todo dilucidado, pero pareciera corresponderse con el descrito por otros países. En general, las intoxicaciones suelen ser polifarmacéuticas, con un cuadro clínico inespecífico que puede corresponder a múltiples causas. La valoración inicial es el pilar fundamental ante la sospecha de intoxicación por BDZ o antiepilépticos. Una vez consolidado el diagnóstico principalmente por pruebas de screening toxicológico con muestras de orina, se debe iniciar el manejo. Un mensaje fundamental es que se debe tratar al paciente y sus manifestaciones, no el o los fármacos involucrados. Por ello, es mucho más relevante gastar esfuerzos en la monitorización y soporte que en la búsqueda etiológica, ya que como se analizó en el capítulo, el uso de Flumazenil sólo se aplica en un contexto muy acotado.
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Anexos
Tabla N°1: Benzodiacepinas más usadas
Nombre | Dosis usual adultos (mg) | Peak de acción (horas) | Vida media (horas) |
Alprazolam | 0.25 – 0.5 | 1 – 2 | 6 – 27 |
Clonazepam | 0.25 – 0.5 | 1 – 2 | 18 – 50 |
Midazolam | 10 – 15 | 1 – 2 | 1.5 – 3 |
Lorazepam | 0.5 – 3 | 2 – 4 | 10 – 20 |
Diazepam | 2 – 10 | 0.5 – 1 | 20 – 50 |
Taba N°2: Antiepilépticos más usados
Nombre | Dosis promedio diaria (mg) | Vida media (horas) | Mecanismo de acción | |||
Fenitoína | 100 – 300 | 6 – 24 | Bloquea canales de sodio y calcio | |||
Carbamazepina | 100 – 1600 | 25 – 65 | Bloquea canales de sodio y calcio | |||
Ácido Valproico | 400 – 1200 | 9 – 16 | Bloquea canales de sodio, calcio y aumento del tono GABAérgico | |||
Fenobarbital | 100 – 320 | 120 | Aumento del tono GABAérgico | |||
Primidona | 500 – 1000 | 5 – 18 | Aumento del tono GABAérgico | |||
Topiramato | 25 – 400 | 19 – 23 | Bloquea canales de sodio | |||
Gabapentina | 300 – 800 | 5 – 7 | Bloquea canales de calcio | |||
Lamotrigina | 150 – 500 | 25 | Bloquea canales de sodio y calcio | |||
Levetiracetam | 500 – 1000 | 6 – 8 | Unión a proteínas vesiculares | |||
Tabla N°3: Interacciones farmacológicas de los antiepilépticos más frecuentes
Nombre | Interacciones farmacológicas | |
Fenitoína | Disminuye efectos de carbamazepina, clonazepam, lamotrigina, topiramato y ácido valproico. Riesgo de toxicidad en asociación con topiramato y ácido valproico. | |
Carbamazepina | Disminuye efectos de clonazepam, lamotrigina, topiramato y ácido valproico. Puede aumentar o disminuir efectos de fenitoína. Riesgo de toxicidad en asociación con lamotrigina, levetiracetam y ácido valproico. | |
Ácido Valproico | Concentraciones disminuyen con carbamazepina, fenobarbital, fenitoína. Riesgo de toxicidad en asociación con carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, fenitoína y topiramato (hepatotóxico e hipotermia) | |
Fenobarbital | Disminuye efectos de ácido valproico y anticonceptivos orales. Riesgo de toxicidad con ácido valproico. | |
Topiramato | Disminuye efectos de anticonceptivos orales. Aumenta efectos de fenitoína. Concentraciones disminuyen con el embarazo. | |
Gabapentina | Sin interacciones importantes. Concentraciones disminuyen con antiácidos. | |
Lamotrigina | Concentraciones se elevan con ácido valproico. Concentraciones disminuyen con fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, primidona, anticonceptivos orales, ritonavir. Disminuye efectos de anticonceptivos orales. | |
Levetiracetam | Sin interacciones importantes. | |
Tabla N°4: Diagnóstico diferencial del compromiso de consciencia
Grupo | Etiologías |
Neurológico | – Compromiso cortical bilateral Trauma AVE extenso Hemorragia Trombosis venosa central Tumor Meningitis / encefalitis Status convulsivo y no convulsivo HIC – Compromiso cortical unilateral Trauma (hematoma) Isquemia extensa Hemorragia intraventricular Tumor – Compromiso tronco encéfalo Trauma Isquemia / Hemorragia / TIA Mielinolisis pontina Comprensión por hernia uncal / cerebelar |
Tóxico | Drogas: Opiáceos, benzodiacepinas, barbitúricos, tricíclicos, ácido acetil salicílico, inhibidores de la recaptura de serotonina, OH, anfetamina, cocaína, monóxido de carbono, metales pesados |
Metabólico | SIRS – Sepsis Tuberculosis – VIH Hipoxia – Hipercapnia Hipo / hipertermia Hipo / hiperglicemia Hipo / hipernatremia Hipercalcemia HipoKalemia sólo en Daño hepático crónico (por aumento de amoniogénesis, como desencadenante de Encefalopatía hepática) Hipermagnesemia Falla hepática, renal Enfermedad de Wernike |
Cardiovascular | Paro cardiorrespiratorio Arritmia maligna, bloqueo IAM masivo ICC descompensada Tamponamiento |
Endocrino | Insuficiencia suprarrenal Hipo / hipertiroidismo |
Reumatológico | Vasculitis Lupus eritematoso sistémico Púrpura Trombocitopénico Trombótico |