1. Diagnóstico diferencial de sangrado uterino anormal
2. Definición, diagnóstico clínico y ecográfico y manejo del pólipo endometrial
3. Definición, fisiopatología, factores de riesgo, histología, clínica y ecografía de la hiperplasia endometrial; diagnóstico de certeza por biopsia de endometrio o legrado biópsico, indicaciones y contraindicaciones de cada una, manejo médico o quirúrgico de la hiperplasia endometrial
4. Definición, etiopatogenia, diagnóstico clínico, ecográfico e histológico, diseminación, conceptos de etapificación y manejo de cáncer endometrial

El sangrado uterino anormal puede presentarse de diversas formas:

• Polimenorrea: ciclos menstruales <21 días
• Hipermenorrea: sangrado menstrual excesivo que ocurre a intervalos regulares (más de 7 días o más de 80 ml)
• Hipomenorrea: sangrado menstrual escaso
• Metrorragia: sangrado intermenstrual
• Menometrorragia: sangrado excesivo y de mayor duración (>7 días) que se produce de forma irregular

El sangrado no solamente puede provenir del útero, puede provenir también del cuello, la vagina e incluso fuera de los genitales internos. Para distinguir el origen del sangrado deben tenerse en consideración la anamnesis y el examen físico.

Tabla 1: diagnóstico diferencial del sangrado uterino

Fuente: Beckman, 6° Edición, Capítulo 35

Anamnesis

Lo más importante de la historia, es distinguir si es un sagrado genital o extragenital. Algunas claves para ello son:

–       Un sangrado proveniente de los genitales internos manchará la ropa interior sí o sí (esto es muy sugerente de sangrado genital)

–       Historia de sangrado post coital orienta a lesiones de vaginal y cérvix, puede ser útil solicitar un PAP en estos casos

–       Cuando está afectado el endometrio (pólipo, DIU), la alteración más frecuente es la metrorragia, pero cuando se afecta la pared (mioma, adenomiosis), es la hipermenorrea

–       La asociación con síntomas urinarios bajos orienta a una hematuria, mientras que síntomas digestivos, orientan hacia hemorragia digestiva

–       Además, deben orientarse las posibilidades según la edad de la paciente y sus antecedentes epidemiológicos

examen físico

En el examen físico debe:

–       Evaluación de genitales externos, zona perianal y tacto rectal para descartar que origen de sangrado esté en estos órganos

–       La especulometría permitirá detectar posibles focos de sangrado en cuello y vagina. Además se puede ver sangrado desde el OCE que puede orientar hacia sangrado de endocérvix y útero

–       La palpación de los órganos pélvicos puede orientar sobre aumentos de volumen uterinos que hagan pensar en miomas (o lesiones neoplásicas si éstas fueran grandes), o engrosamiento uterino que haga pensar en endometritis crónica (por gonococo o Chlamydia)

estudio

La ecografía ginecológica (por vía abdominal o transvaginal) permitirán realizar el estudio de varias de las causas anatómicas de sangrado genital y la evaluación del endometrio, viendo engrosamiento (grosor normal de 8 a 14 mm en vida fértil y <4 en postmenopáusica) y clasificándolo en los tipos 0 a III. Deben además visualizarse las estructuras anexiales y en especial buscar la presencia de ovarios con características poliquísticas. La Histerosonografía (se llena la cavidad con solución fisiológica a modo de medio de contraste) puede completar el examen, siendo mejor por ejemplo en la detección de pólipos endometriales y miomas submucosos. En determinados casos, por ejemplo, por engrosamiento endometrial importante o para el tratamiento de pólipos puede llegar a ser útil la Histeroscopía, mientras que en ciertos casos será necesaria la biopsia endometrial

Tipos de endometrio: 0 o postmenstrual, I o proliferativos, II cercano al momento de la ovulación y III al final del ciclo, premenstrual. Tomada de Manual PUC. (3)

Cuando el estudio es negativo, deben sospecharse las alteraciones funcionales de los ciclos reproductivos (anovulación o disfunción fase lútea)*, donde el síndrome de ovario poliquístico, el cual se relaciona con anovulación crónica que puede manifestarse como alteraciones del flujo menstrual.

Finalmente, debe considerarse estudio de coagulopatías en pacientes con historia de sangrados importante de toda la vida.

Lo primero es descartar casos de sangrado masivo en cuyo caso debe estabilizarse al paciente. En caso de sangrado severo, un tratamiento con altas dosis de estrógenos y progesterona para detener el sangrado (etinilestradiol 30 ug + Levonorgestrel 0,3 mg por tres pastillas al día por 3 días y 2 pastillas al día por 2 días) y luego mantener terapia clásica con anticonceptivos (3).

Si el paciente está estable, debe realizarse el enfoque antes mencionado y el estudio si ha lugar, para luego dar un tratamiento según la causa. En caso de sospecha de alteración funcional por falla en la ovulación, puede hacerse una prueba terapéutica con el uso de tratamiento hormonal (Medroxiprogesterona o cualquier anticonceptivo combinado), que estabiliza los niveles de estrógeno y progesterona induciendo menstruaciones adecuadas. Adicionalmente, debe considerarse estudiar hemograma y buscar ferropenia para su corrección si ha lugar.

Crecimiento hiperplásico localizado de las glándulas y estroma endometrial como una proyección sésil o pediculada de la superficie del endometrio. Su incidencia aumenta con la edad, pero declina después de la menopausia como todas las enfermedades hormono dependientes. Tiene una prevalencia de 10-24% y es responsable de un 25% de los casos de metrorragia perimenopausia (momento de máxima incidencia). Menos del 5% de los pólipos experimentará transformación maligna.

• Obesidad (por producción hormonal periférica)
• Mujeres sometidas a altos niveles de estrógenos (por ejemplo, mujeres anovulatorias)
• Anovulación crónica
• Insuficiencia lútea
• Edad
• Uso de tamoxifeno (muy usado post cáncer de mama)
• Hipertensión arterial

Son asintomáticos en su mayoría, y los sintomáticos se presentan como alteraciones del flujo o metrorragia. Se ha vinculado con infertilidad, lo que tendría que ver con el hiperestrogenismo local que interfiere con la anidación.

• Ecografía: endometrio engrosado, pólipo del endometrio, mioma submucoso u otra anormalidad de la cavidad endometrial
• Histerosonografía: más eficaz que la eco transvaginal. Corresponde a una ecografía con distensión del útero con líquido para evidenciar las lesiones. Permite saber si es dependiente de lámina anterior o posterior
• Histeroscopía: combina diagnóstico con tratamiento (polipectomía o resectoscopia)

Se realiza resección de los pólipos cuando éstos son sintomáticos. Su malignización es prácticamente nula.

Corresponde a una proliferación glandular con irregularidad de forma y tamaño e incremento en relación glándula/estroma cuando se compara con endometrio en fase proliferativa. Se relaciona con la anovulación crónica y el uso de estrógenos exógenos y se consideran una lesión con potencial premaligno, pues se ha relacionado con el cáncer endometrial. Puede ser simple o compleja (dado por el tipo de glándula) y con o sin atipia. En estas pacientes, aun sin síntomas, debiesen ser estudiada por biopsia, aunque las normas ministeriales dicen que sólo las sintomáticas.

–       Simple: tamaño glandular variable con relación glándula/estromal conservado, con abundante estroma. Progresión a cáncer 1%

–       Compleja: arquitectura glandular irregular, relación glándula/estroma aumentada, riesgo de progresión a cáncer endometrial del 3%

–       Atípica: arquitectura glandular irregular con relación glándula/estroma aumentada. Riesgo de progreso a cáncer del 8% (si es simple) a 29% (si es compleja, ver imagen). La presencia de atipia es el principal factor que determina el riesgo de progresión a cáncer endometrial

Puede ser asintomático o bien presentarse como metrorragia.

factores de riesgo

–       Uso prolongado de estrógenos a altas dosis en mujer postmenopáusica

–       Residencia en Norteamérica o Europa

–       Uso de tamoxifeno

–       Tumor productor de estrógeno, Síndrome Ovario Poliquístico

–       Nuliparidad

–       Obesidad

–       Historia de infertilidad

–       Menopausia tardía y menarquia temprana

Se debe sospechar por el aumento del grosor del endometrio en la ecografía transvaginal. También se puede sospechar por el hallazgo de células endometriales o glandulares atípicas en el PAP (aunque sólo 30-40% de los cánceres hay hallazgos en el PAP).

Endometrio normal: relación 1:1. Sin ACO es normal hasta 15 mm de grosor en edad fértil y menos de 5 mm en mujer post menopausia sin TRH y menos de 8 mm en post menopausia con TRH. En pacientes sin ACO con endometrio grueso se cita post menstruación para evaluar la variación. Pacientes con tamoxifeno se aceptan hasta 9 mm.

–       Sin atipias 80% desaparece, 19% persiste y 1% progresa. Por lo que puede observarse en 6 meses y ver si va o no a tratamiento

–       Con atipias, sólo el 58% desaparece, 19% persiste y un 23% progresa a cáncer

El tratamiento puede ser médico (con progesterona) o quirúrgico a través de legrado uterino o histerectomía (3):

• Si no hay atipia
  • Si hay deseo de fertilidad a futuro à hacer biopsia de control y si persiste la hiperplasia usar tratamiento médico (Medroxiprogesterona 10 mg/día por 10-14 días por 3 meses) o legrado uterino
  • Sin deseo de fertilidad o postmenopáusicaà realizar histerectomía
  • Si hay atipia
    • Con deseo de fertilidad a futuro à Medroxiprogesterona 100 mg/día o megestrol 80 mg/día por 3 a 6 meses con biopsia cada 3 a 6 meses o bien legrado uterino
    • Sin deseo de fertilidad o postmenopáusica à realizar histerectomía

El cáncer de endometrio en más del 90% de los casos se detecta en forma precoz como sangrado post menopausia, lo que permite una curación en alto porcentaje y a ello se debe su menor mortalidad. Sin embargo, en estadios tardíos es de mal pronóstico, por ello es importante la sospecha y manejo de estas lesiones premalignas.

Se define como la neoplasia maligna que se origina del epitelio de la mucosa endometrial. Se excluyen aquellas patologías que involucran el estroma uterino como sarcoma, que se ven en gente mayor y en mujeres con radioterapia (por ejemplo por cuello).

La principal alarma es el sangrado postmenopáusico, aunque la mayoría de las metrorragias son por otra causa, especialmente la atrofia endometrial (56% de los sangrados) y en segundo lugar la hiperplasia endometrial (15%), mientras que el cáncer sólo representa el 7% de los casos. Sin embargo, por su importancia, debe descartarse siempre el cáncer. La atrofia endometrial produce sangrado por roce entre las láminas del útero. La atrofia se puede descartar con una ecografía, pero para mayor certeza podría ser necesario una biopsia (pues existe un tipo de cáncer endometrial, el tipo II, que se da en un endometrio atrófico y por ende, delgado. Este tipo de cáncer es infrecuente, de peor pronóstico y no es dependiente de estrógenos como el tipo clásico.

Es la neoplasia ginecológica más frecuente en países desarrollados donde el cáncer cervicouterino es prevenido con vacuna o screening y tratamiento de lesiones de VPH. Se estima que afecta al 2-3% de las mujeres a lo largo de su vida. En Chile es la tercera causa de muerte en mujeres por cáncer, tras el cáncer de mama y el cervicouterino. Se desarrolla en 1/38 mujeres.

factores de riesgo

• Sangrado genital anormal
• Postmenopausia – edad
• Factores asociados a insuficiencia hormonal: HONDA (hipertensión, obesidad, nuliparidad, diabetes y anovulación)
• Uso de tamoxifeno (por ello se le recomienda a las usuarias de este fármaco screening ginecológico anual y estudio ante cualquier sangrado)
• Tabaco es un factor protector de cáncer de endometrio
• Síndromes genéticos como el síndrome de Lynch

–       Edad media de presentación: mayores de 60 años y menos del 5% de los casos se dan en <40 años y sólo 20-25% en mujeres premenopáusicas

–       Síntoma más importante: metrorragia, hasta un 5% es asintomática y un porcentaje no despreciable se presenta como piometra o hematometra

–       Engrosamiento endometrial a la ecografía gineclógica

–       PAP alterado (en 50% de los casos)

Generalmente es precoz, por lo que la sobrevida es muy buena, sobre 87% en general, y en estadio confinado al útero es sobre el 97%. El diagnóstico más usado es la biopsia endometrial (o Pipelle, tomada en la misma consulta a través del examen ginecológico) en el que se toman células neoplásicas descamadas del endometrio.

Métodos diagnósticos (4):

• Biopsia endometrial: prueba realizada con mayor frecuencia y con mejores resultados en mujeres postmenopaúsicas. Se inserta un tubo flexible y delgado a través del cuello y por succión se extrae una pequeña cantidad de endometrio. Este procedimiento dura uno o unos pocos minutos
• Legrado biópsico: se realiza cuando la muestra de la biopsia es insuficiente o si la biopsia sugiere cáncer pero el resultado es incierto, o en caso de estenosis cervical. Corresponde a un procedimiento ambulatorio en el que el cuello se dilata y con instrumento especial se extrae tejido endometrial mediante raspado con o sin histeroscopía. Puede requerir anestesia general, local o epidural

La etapificación es quirúrgica, luego de una cirugía en que se extirpa útero y ovarios (pues es hormonodependiente). Luego, según lo que diga la biopsia intraoperatoria irá o no a linfadenectomía de linfonodos pélvicos, aórticos y resección del omento. La principal diseminación es por extensión a órganos vecinos, más que la linfática o hemática; y el riesgo de diseminación se concentra en aquellos casos en que hay más del 50% de la pared muscular comprometida.

Clasificación tipo histológico

• Estrógeno dependiente: más frecuente. Se asocia a hiperplasia atípica. Se ve en mujeres de 60 años, es la mayoría de los casos y se detectan en Etapa I el 75-80% de los casos. Tiene la diseminación clásica, siendo la invasión peritoneal un factor pronóstico importante (a diferencia del siguiente). Hay receptores hormonales positivos, la histología es endometroide y el pronóstico es bueno
• Estrógeno independiente: se da en mayores de 70 años, con endometrios atróficos. P53 positivo en 60-75%. Es más agresivo, histología seroso papilar o indiferenciado. Hay siembra peritoneal. Se detectan en etapa I sólo el 10-15%.

etapificación

Preoperatorio: La ecografía transvaginal, biopsia y el uso de una tomografía computada de abdomen y pelvis. Además se recomienda solicitar Ca-125 (marcador tumoral que a veces está elevado y que sirve para seguimiento).

Operatorio: incluye citología de líquido peritoneal, la resección total de genitales internos.

Los aspectos a evaluar son la profundidad de la lesión miometrial (T; T1 si es <50% del miometrio, T2 si es >, T3 si compromete serosa o hay ascitis y T4 si invade órganos pélvicos), el compromiso de linfonodos (L; siendo el mayor compromiso miometrial y la pobre diferenciación) y presencia de metástasis (M).

Otro factor importante a considerar es el grado histológico, el que se relaciona de forma importante con el pronóstico de la paciente. Para ello se clasifica en G1, G2 y G3, siendo el G1 el más diferenciado y el G3 el menos diferenciado. Éste es el principal factor pronóstico en cáncer de endometrio, seguido por la profundidad de la invasión miometrial.

Quirúrgico

La cirugía estándar es la por laparotomía que incluye:

–       Toma de citología peritoneal

–       Histerectomía

–       Palpación en busca de enfermedad extrauterina

–       Salpingo-ooforectomía

–       Biopsia rápida.

–       Linfadenectomía (según resultado de biopsia rápida. Puede incluir linfadenectomía pélvica, peri-aórtica, omentectomía y citorreducción)

Sin embargo, en caso de lesión precoz, pueden sugerirse cirugías más conservadoras como la histerectomía vaginal con linfadenectomía por vía laparoscópica (estadios I y II) precoces. También puede plantearse la realización de la cirugía por laparoscoía. De la misma forma, en caso de estadios más avanzados pueden realizarse cirugía radical, que incluye resección de parametrio, extirpación vaginal (si está comprometida); así como también la adición de técnicas complementarias.

Otros tratamientos

• Radioterapia: puede ser usada como terapia adyuvante o neoadyuvante en caso de estadios avanzados, especialmente en caso de linfonodos positivos (estadio III)
• Hormonoterapia: en caso de enfermedad avanzada sin alcance quirúrgico, como terapia coadyuvante o en el caso de cáncer de endometrio en mujeres que quieran resguardar fertilidad, en donde altas dosis de progesterona podrían ser un tratamiento eficaz, al menos en estadios precoces
• Quimioterapia: también reservada en caso de enfermedad avanzada

seguimiento

El seguimiento depende de la etapa clínica siendo en el primer año cada 6 meses en estadio IA y cada 3 en el resto (en los estadios III y IV es hasta los 2 años de esta forma), y luego cada 12 meses en el IA y cada 6 meses en el resto de los estadios hasta cumplir 5 años de seguimiento. Posteriormente, debe seguirse con control ginecológico anual como el resto de la población (3). La búsqueda de recurrencias debe ser principalmente hacia la vagina y estas aparecen en un 25% el primer año, 50% a los dos años y 75% a los 3-4 años. Debe recordarse que el cáncer de endometrio es una de las contraindicaciones clásicas para el tratamiento de reemplazo hormonal.

pronóstico

La sobrevida como se mencionó depende del grado histológico y el nivel de invasión miometrial principalmente. Agrupados por estadio según TNM, la sobrevida a 5 años es (5):

Tratamiento recidiva

En caso de recidiva, debe considerarse reintervención quirúrgica si la lesión está dentro del alcance quirúrgico con radioterapia u hormonoterapia adicional; mientras que en lesiones multifocales o que no estén dentro del alcance quirúrgico el tratamiento es con hormonoterapia, quimioterapia o ambas según el caso (4).

1. Clase Doctor San Martín. Patología Benigna y Maligna Uterina HCUCH. 2015.
3. Cáncer Endometrial. American Cancer Society. Disponible en: http://www.cancer.org/espanol/cancer/cancerdeendometrio/guiadetallada/cancer-de-endometrio-uterino-early-diagnosis
4. Protocolo Cáncer Endometrio, Hospital Universitario Reina Sofía 2008. Disponible en: http://www.juntadeandalucia.es/servicioandaluzdesalud/hrs3/fileadmin/user_upload/area_medica/comite_tumores/ca_endometrio.pdf
5. Carvajal J, Ralph C. Maniual de Obstetricia y Ginecología, Facultad de Medicina, Pontificia Universidad Católica de Chile. 6° Edición 2015.

Guillermo Lorca