48.Cáncer colorrectal

Nivel de conocimiento del médico general: Diagnóstico Sospecha Tratamiento Inicial Seguimiento Derivar

1. Definición

Se denomina cáncer colorrectal (CCR) a todos aquellos tumores de naturaleza maligna que se originan en las paredes del intestino grueso, desde la válvula ileocecal hasta el recto. Es una enfermedad prevalente en regiones industrializadas y en Chile, su tasa de mortalidad por causa ha registrado un aumento en las últimas décadas, siendo de 10,8 por 100.000 habitantes en el 2011 (1) (2).

Al igual que otros tipos de cáncer, su pronóstico se relaciona con el grado de penetración del tumor en la pared intestinal y su compromiso ganglionar y metastásico hacia otros órganos. La resección quirúrgica es el tratamiento de elección para CCR, siendo esta medida terapéutica en muchas veces, curativa (3) (4).

2. Epidemiología 

Las mayores tasas de incidencia de CCR se encuentran en países desarrollados como Australia, Nueva Zelanda, Europa y América del Norte, y las más bajas se encuentran en África, Asia del Sur y Centroamérica. Estas diferencias geográficas parecen ser atribuibles a las diferentes exposiciones alimentarias y ambientales que influyen en la susceptibilidad determinada genéticamente (5).

En Chile, la tasa de mortalidad propuesta por la International Agency for Research on Cancer (IARC) en el año 2012, fue de 8,56; siendo la tercera más alta en Sudamérica.

Según el DEIS, la tasa de mortalidad (período de 2000 a 2010) por cáncer de colon creció de 5,9 a 6,7 por 100 mil habitantes y el cáncer de recto, de 1,7 a 1,9 por 100 mil habitantes. En cuanto a su comportamiento, el cáncer de recto es más agresivo, con tasas de recurrencia local de un 15% y recurrencia sistémica de un 50%. En general, el CCR tienen un pronóstico más favorable que otros canceres de alta prevalencia, ya que la sobrevida global a 5 años es mayor al 60%, siendo de 80% en estadios iniciales (2).

3. Etiología y fisiopatología

El cáncer colorrectal se origina mayoritariamente a partir de un pólipo adenomatoso, que evoluciona a un adenoma avanzado con alto grado de displasia y finalmente cáncer con potencial invasivo, como se esquematiza en la Figura 1.

FIGURA 1: SECUENCIA ADENOMA-ADENOCARCINOMA (9)

Los eventos moleculares que dirigen la iniciación, promoción y progresión del CCR ocurren a diversos niveles y la dinámica del proceso involucra influencias del ambiente, factores genéticos que determinan la susceptibilidad individual; y cambios somáticos acumulativos en el epitelio.

De acuerdo a su aparición y características, el CCR adopta formas esporádicas y hereditarias o familiares, siendo más frecuente la aparición esporádica (90%). Los cánceres hereditarios se caracterizan por la presencia de antecedentes familiares, edad de inicio temprana y otros defectos conocidos. Entre ellos se encuentran el cáncer no polipósico hereditario o síndrome de Lynch (5-10%) y la poliposis adenomatosa familiar (0,01%). En cambio, el tipo esporádico aparece entre los 60 y 80 años y las mutaciones asociadas se localizan solo en las células de origen del tumor (6).

Según el tipo de cáncer, se ha identificado la activación de una serie de oncogenes e inactivación de genes supresores de tumores; que serían responsables de la evolución de adenoma a carcinoma, entre ellos MYH, APC, K-Ras, deleciones en el cromosoma 18q y p53; así como la participación de factores de crecimiento como COX-2 y la vía EGFR, a partir de la cual se han desarrollado terapias basadas en anticuerpos monoclonales (6).

En el estudio de las bases moleculares del CCR existiría una pérdida de la estabilidad genómica, que facilita la adquisición de mutaciones sucesivas relacionadas con el desarrollo de tumores. La inestabilidad genómica más común en el CCR es la inestabilidad cromosómica, que es característica en la mayoría de los cánceres de aparición esporádica, con deleciones parciales del cromosoma 17p (gen p53) y 18q (gen DCC). En el caso de la poliposis adenomatosa familiar existe un inicio del tumor acelerado debido a la mutación de un gen supresor de tumores (APC) de la línea germinal; mientras que el cáncer no polipósico hereditario tiene una acelerada progresión debido a una mutación relacionada con la reparación de errores en la replicación de genes de la línea germinal (hMLH1, hMSH2). En ambos casos estas mutaciones se acompañan de otros daños genéticos acumulativos.

El tiempo promedio de evolución desde epitelio hiperproliferativo a carcinoma para el cáncer de aparición esporádica es de 10 años. El desarrollo del cáncer se relacionará con la conjunción de varios factores que favorecen la secuencia fisiopatológica (5) (6):

• Factores hereditarios y familiares: Además de las formas de cánceres hereditarias mencionadas, pacientes que tienen el antecedente de familiar de primer grado con diagnóstico de CCR antes de los 50 años presentan el doble de riesgo de cáncer respecto a la población general. Otros síndromes genéticos como el síndrome de Peutz Jeghers también asociarían mayor frecuencia de CCR. 

• Factores individuales: La edad mayor a 50 años es un factor determinante de riesgo del CCR de aparición esporádica. Comorbilidades como colitis ulcerosa mayor a 10 años y enfermedad de Crohn con estenosis también estarían asociadas dado que la inflamación crónica predispondría a la mucosa a sufrir trasformación maligna. La acromegalia en tanto, aumentaría el riesgo por mayores niveles de GH e IGF-1 circulantes. La historia personal de cáncer de endometrio o mama, pólipos, cáncer de colon previo y antecedente de ureterosigmoidoscopía también se relacionan con un riesgo aumentado de CCR.

• Factores ambientales: Los factores ambientales tienen una influencia aún no completamente comprendida en el desarrollo del CCR. Algunos aumentarían el riesgo de cáncer y otros actuarían como factores protectores, en general relacionados con conductas alimentarias y de estilo de vida.

En resumen, los principales factores de riesgo son:

• Herencia: Antecedentes de familiares con CCR en primer grado
• Edad: Sobre los 50 años
• Antecedentes mórbidos: EII, Poliposis adenomatosa familiar, Cáncer no polipósico hereditario
• Exceso de peso: 15% de aumento del riesgo en personas con sobrepeso y 33% en personas obesas.
• Consumo de tabaco: aumento de 1,5 a 3 veces el riesgo de presentar CCR en fumadores crónicos, especialmente tras 35 años de consumo.
• Dieta: con alto consumo de alimentos ricos en grasa animal y colesterol, alimentos preservados ahumados o conservados en sal, consumo de OH: actuarían a través de toxicidad directa sobre la mucosa colónica.

En cuanto a los factores protectores:

• Dieta rica en fibra, frutas y vegetales: evidencia de relación inversa con la incidencia de CCR.
• Consumo de suplementos de avena: prevendría la recurrencia de adenomas.
• Actividad física: consistente relación inversa en hombres para cáncer de colon.
• Otros factores con asociación débil serían la aspirina, calcio, vitaminas A, D y E y estatinas.

4. Clínica 

Existen tres formas de presentación del CCR:

1. Pacientes asintomáticos que se detectan a partir de exámenes de screening o diagnóstico incidental a partir de cirugía o exámenes no relacionados.
2. Pacientes que manifiestan síntomas sugerentes. Determina el diagnóstico en la mayoría de los pacientes.
3. Urgencia secundaria a obstrucción intestinal, diagnóstico preoperatorio de apendicitis por adenoma cecal, peritonitis o, infrecuentemente, hemorragia digestiva.

La presentación típica del CCR es esporádica y ocurre en mayores de 60 años en un 85% de los casos. La mayoría de los pacientes en estadios tempranos son asintomáticos, o presentan síntomas digestivos inespecíficos y son detectados a través de colonoscopía. La aparición de síntomas del CCR se relaciona con el compromiso luminal o de estructuras adyacentes, o bien de acuerdo a su sitio y grado de metástasis, y generalmente se asocia a un estadio más avanzado del cáncer.

En los tipos de cáncer hereditarios, la edad de presentación es menor y se presentan antecedentes familiares. En la poliposis adenomatosa familiar, se encuentran más de 100 pólipos adenomatosos en el colon antes de los 50 años; y en el cáncer no polipósico hereditario, en general se encuentra cáncer antes de los 50 años y asocia otros tumores malignos, como de endometrio y tracto urinario.

Síntomas asociados al tumor local (5): 

• Dolor abdominal (40%). Puede ser causado por obstrucción parcial, diseminación peritoneal o como emergencia quirúrgica en casos de perforación intestinal, peritonitis generalizada y apendicitis cuando la ubicación del tumor es cecal.
• Cambio reciente del hábito intestinal (40%). La presentación de diarrea es más frecuente cuando el tumor tiene ubicación proximal, por interferencia del tumor con la superficie absortiva; en cambio la constipación es más frecuente cuando el tumor se ubica en el colon izquierdo, por su diámetro luminal más estrecho y menor contenido de agua en las heces.
• Hematoquezia o sangrado rectal (rectorragia) (40%). La presentación de sangrado macroscópico está más relacionada a una ubicación distal del tumor, ya que en los tumores de origen proximal la sangre se mezcla con las heces y es degradada en el tránsito colónico.
• Anemia de origen desconocido (20%) y test de hemorragia oculta en las deposiciones +. La presentación de anemia es más frecuente cuando el tumor se ubica en el colon derecho, por pérdida oculta de sangre en las heces. Menores niveles de hemoglobina se asocian a una mayor probabilidad de que el origen sea proximal cuando la Hb se analiza como variable continua.

La rectorragia o hematoquezia con cambio en el hábito intestinal y rectorragia sin síntomas anales son síntomas de alto valor predictivo positivo (VPP) para CCR.

Menos frecuentemente, se presentan síntomas obstructivos, mayores cuando el origen es el colon izquierdo, como:

• Náuseas y vómitos
• Distensión abdominal
• Anorexia

En cuanto al segmento comprometido, los síntomas pueden ser:

• Colon derecho: Diarrea crónica, CEG, dolor localizado, masa palpable en la fosa iliaca derecha, melena, sangre oculta en las deposiciones, anemia ferropriva
• Colon izquierdo: Cambios del hábito intestinal (constipación o diarrea con alternancia), alteración de la forma de las deposiciones (acintadas), hematoquezia, dolor cólico que alivia con la defecación
• Rectosigmoide: Hematoquezia, rectorragia, pujo y tenesmo rectales, dolor pelviano bajo o perineal, aumento de la frecuencia defecatoria, alteración de la forma de las deposiciones, mucus en las heces, masa rectal palpable

Síntomas asociados a metástasis:

Los síntomas asociados a metástasis son diversos y dependen de la localización. Los sitios metastásicos más frecuentes del CCR son los linfonodos regionales; e hígado, pulmones y peritoneo por diseminación hematógena. Menos frecuentes son las metástasis ureterales, vesicales e intestinales. El primer sitio de metástasis colónica es el hígado, mientras que en el cáncer rectal es más frecuente la metástasis pulmonar según la ubicación del tumor en el recto, por el drenaje venoso a la vena cava.

La presentación de una masa palpable, dolor en el hipocondrio derecho, síntomas obstructivos como saciedad precoz y distensión abdominal, son más frecuentes cuando el cáncer presenta sitios de metástasis, así como los síntomas consuntivos de compromiso del estado general y baja de peso y caquexia.

Síntomas atípicos:

Las presentaciones atípicas del CCR incluyen: obstrucción intestinal baja (hasta el 40% de los pacientes), perforación cubierta con un cuadro de absceso intraabdominal, retroperitoneal, de la pared abdominal o intrahepático (Streptococcus Bovis y Clostridium septicum); perforación libre con peritonitis, carcinomatosis (metástasis difusa) peritoneal, fistulización hacia otros órganos o incluso síndrome ascítico.

Examen físico

• General: Puede encontrarse síndrome anémico por pérdida oculta de sangre en las deposiciones o hematoquezia, baja de peso evidente o caquexia, adenopatía supraclavicular en el caso de los cánceres metastásicos e infrecuentemente, fiebre secundaria a un absceso por perforación.
• Abdominal: Puede haber nódulos periumbilicales o masa palpable, así como signos de obstrucción como distensión abdominal y ruidos hidroaéreos aumentados.
• Tacto rectal: Puede evidenciarse rectorragia, melena o masa palpable.
• La presencia de una masa palpable, tanto abdominal como rectal se presentan como signos de alto valor predictivo positivo de CCR. Ante cualquier síntoma/signo de alto VPP en pacientes mayores a 50 años se recomienda el estudio de CCR.

5. Diagnóstico 

Ante la sospecha de cáncer colorrectal, particularmente en personas de edad mayor o igual a 50 años con anemia crónica sin causa aparente y/o síntomas y signos de alto VPP, se debe efectuar estudio con colonoscopía y biopsia. El diagnóstico de CRR se establece a través de colonoscopía larga y anatomía patológica positiva.

La colonoscopía es altamente sensible en la detección de pólipos y permite la realización de biopsias, así como la remoción de pólipos, control de hemorragia e instalación de prótesis.

Respecto a la histología, en un 95% de los casos se encuentra adenocarcinoma, en general en lesiones polipoides. Los pólipos adenomatosos de tipo vellosos (10%) tienen mayor riesgo de carcinoma respecto a los de tipo tubular (70 – 75%) y tubulovellosos (10 – 15%). Son también de alto riesgo pólipos de alto grado de displasia y tamaño > 1 cm. Un elemento histológico de mal pronóstico es la aparición de diferenciación mucinosa y la existencia de células en anillo de sello.

6. Exámenes complementarios.

Adicionalmente, el MINSAL recomienda como estudio complementario mínimo los exámenes siguientes, según se trate de cáncer de colon o de recto (1) (5).

Cáncer de colon:

Exámenes de laboratorio:

• Hemograma: Evaluación general de la hemostasia y presencia de anemia por pérdidas. En la mayoría de los casos se encuentra anemia ferropriva: microcítica, hipocroma, con disminución del recuento reticulocitario. Puede haber leucopenia y trombocitosis.
• Deshidrogenasa láctica (LDH): Como marcador tumoral inespecífico.
• Perfil hepático: Fosfatasas alcalinas, GOT, GPT, Bilirrubina total y directa. La evaluación del perfil hepático es muy relevante por ser el principal sitio de metástasis de CCR.
• Antígeno carcinoembrionario (CEA): Se utiliza como marcador tumoral, aunque su sensibilidad es limitada, particularmente en lesiones tempranas. Deben considerarse otras causas que también elevan el CEA. Tiene utilidad pronóstica, tal que pacientes con nivel de CEA sérico > 5 ng/mL tienen peor pronóstico.

Exámenes de imágenes:

• ECO abdominal: Estudio inicial.
• TC de abdomen y pelvis con contraste iv.: Se incluye en el estudio de etapificación.
• TC helicoidal: Para un estudio más específico en el caso de metástasis hepáticas.

 Cáncer de recto:

Exámenes de laboratorio:

• Hemograma
• Deshidrogenasa láctica (LDH)
• Perfil hepático
• Antígeno carcinoembrionario (CEA)

Exámenes de imágenes: Se solicita TC de abdomen y pelvis en todos los casos, RNM en candidatos a terapia neoadyuvante y añadiendo una endosonografía anorrectal cuando la ubicación es el tercio inferior en lesiones pequeñas.

FIGURA 2: COLONOSCOPIA DE CANCER DE COLON (10)

FIGURA 3: TAC ABDOMEN Y PELVIS DE POLIPO COLONICO (10)

7. Diagnóstico diferencial.

Dado que los síntomas de CCR son inespecíficos, los diagnósticos diferenciales son amplios, más aún en los casos que se presentan con dolor abdominal o hemorragia rectal. Entre los diagnósticos diferenciales del CCR se encuentran linfomas no Hodgkin, carcinoides o tumores neuroendocrinos, melanomas, sarcoma de Kaposi y enfermedad inflamatoria intestinal; y su evaluación puede requerir diferenciación histológica. También se incluye la diverticulitis y hemorroides ante síntomas rectales.

8. Tamizaje

Dado que la mayoría de los casos de CCR se originarían a partir de un pólipo adenomatoso, el objetivo del tamizaje es la identificación y remoción de estas lesiones premalignas, así como la detección de cáncer en estadios tempranos.

Población general: Dado que el envejecimiento es un factor de riesgo dominante de CCR, el MINSAL recomienda realizar en forma anual un test de hemorragia oculta en las deposiciones a todo adulto asintomático mayor a 50 años. Sin embargo, el Gold estándar es la colonoscopía cada 10 años si no demuestra adenomas de colon. En el caso de que se presenten síntomas sugerentes, debe iniciarse estudio con colonoscopía y biopsias.

Grupos de riesgo: El seguimiento debe ser más específico en estos casos, e incluye individuos con el antecedente familiar de CCR, poliposis adenomatosa familiar o cáncer colorrectal no asociado a poliposis. En personas de alto riesgo es adecuado realizar seguimiento a partir de los 40 años, o bien 10 años antes de la edad de diagnóstico del caso índice. Ante una colonoscopía negativa, es recomendable repetir a los 3 años y luego cada 5 años.

 9. Tratamiento

Preoperatorio

• Etapificación:

Una vez establecido el diagnóstico, se debe proceder a etapificar el cáncer a través de la clasificación TNM. Esta hace referencia a las características del tumor primario (T), compromiso de ganglios linfáticos (N) y presencia de metástasis a distancia (M).

A partir de la clasificación TMN, the American Joint Committe on Cancer (AJCC) agrupa el cáncer en los estadios 0, I, IIA, IIB, IIC, IIIA, IIIB, IIIC, IVA y IVB; que permite evaluar las alternativas terapéuticas. La etapificación requiere estudio de imágenes y se completa mediante cirugía, con un mínimo de evaluación de 12 linfonodos resecados (3) (7).

Tabla1. Clasificación según TNM (3)  

                            
Tabla 2. Estadio según la AJCC (3)           

Además del estudio de etapificación, las recomendaciones del preoperatorio descritas en la Guía Clínica AUGE de CCR incluyen (1):

• La realización de estudios preoperatorios convencionales.
• La formación preoperatoria de los pacientes acerca de los cuidados y complicaciones posibles.
• La marcación del sitio de ostomía (sitio de apertura de la pared abdominal para dar salida al tracto colónico) por un profesional especializado.
• La prevención de trombosis venosa profunda con heparina no fraccionada o heparinas de bajo peso molecular en pacientes de alto riesgo.
• Antibioprofilaxis con una dosis única endovenosa con cobertura para aerobios y anaerobios (como eritromicina y metronidazol), administrada 30 minutos antes de la cirugía, durante la inducción anestésica.
• La preparación mecánica del colon, recomendada porque el colon vacío facilita su manipulación.

En los pacientes con cáncer rectal con tumor T3-T4 o N1-N2 es adecuada la radioterapia (RT) preoperatoria por el mejor control local, menor toxicidad y tasa de complicaciones y mayor control del esfínter; seguida de quimioterapia adyuvante. En pacientes inoperables se puede utilizar RT paliativa.

Cirugía oncológica

El objetivo de la cirugía oncológica es la remoción del tumor primario y sus linfonodos, así como órganos adyacentes que hayan sido invadidos. El procedimiento de elección para los tumores resecables es la colectomía del segmento afectado con resección en bloc de los linfonodos afectados. La extensión de la resección debe corresponder al drenaje linfovascular del sitio de localización del cáncer.

La intervención quirúrgica debe cumplir los siguientes principios (8):

1. Ligadura de vasos arteriales primarios en su origen.
2. Márgenes proximal y distal adecuados. En general se recomienda un mínimo de 2 cm de margen distal y 1 cm en el caso del recto inferior.
3. Linfadectomía apropiada. Mayor número de ganglios recolectados mejora la sobrevida. Solo cuando todos los linfonodos sospechosos son removidos se define que la resección es completa (R2).

La cirugía laparoscópica se recomienda como alternativa a la colectomía abierta.

Cuando el tumor completo no puede ser removido, deben considerarse otros procedimientos paliativos. En el caso de cáncer sincrónico, el tratamiento consiste en dos resecciones separadas o una colectomía subtotal.

Para lesiones oclusivas o perforadas de colon derecho o transverso, es recomendada la resección oncológica y anastomosis primaria, mientras que para lesiones de colon izquierdo es segura una resección segmentaria.

En el caso del cáncer colónico, el tratamiento de elección dependerá de su estadiaje, pero la base es la cirugía, que en estadios avanzados (II-B en adelante) se complementa con quimioterapia posoperatoria. Para el cáncer rectal, en general se recomienda la resección radical para aquellos que son resecables, con escisión total del mesorrecto y preservación de plexos autónomos. La escisión local puede ser alternativa en pacientes de alto riesgo con apoyo de terapia adyuvante. La resección abdominoperineal se reserva en los casos en que existe compromiso del esfínter.

Tabla 3. Esquema de tratamiento según estadiaje (3) (8) 

Postoperatorio

Se recomienda en la fase postoperatoria:

• El seguimiento periódico del paciente y su familia por parte de una enfermera capacitada/especialista durante un mínimo de 12 meses.
• La evaluación y ajuste del sistema colector de deposiciones y orina.
• Iniciar la quimioterapia entre la 3ra y 4ta semana post cirugía como terapia adyuvante en pacientes en etapa III con flourouracilo EV u oral (capecitabina)/leucovorina/oxaliplatino. El flourouracilo es la droga más importante en el manejo de pacientes con cáncer metastásico y se incluye en todos los esquemas paliativos de primera línea. Debe incluirse tratamiento del dolor según necesidad y cuidados preventivos para mucositis oral.

Respecto a los exámenes de seguimiento, se incluyen: TC de abdomen y pelvis anual hasta el 5to año, CEA dos por año los primeros dos años y uno al año hasta el quinto año, una colonoscopía anual durante los primeros dos años para los cánceres de estadios II y III y luego una cada dos años; y la evaluación de fosfatasas alcalinas inicialmente 2 veces al año y luego una vez al año. Tras los 5 años, los pacientes continúan en seguimiento como población de alto riesgo de desarrollo de cáncer metasincrónco o recurrencia.

Son consideraciones del seguimiento radiológico que los tumores rectales tienen mayor recidiva que los colónicos, y son mayores a nivel pulmonar y local, mientras que los tumores colónicos recidivan a nivel intraabdominal y hepático.

GES-AUGE (1)

• Acceso:

Todo beneficiario de 15 años y más:

      Con confirmación diagnóstica, tendrá acceso a etapificación y tratamiento

Con tratamiento, tendrá a acceso a seguimiento

En tratamiento, tendrá acceso a continuarlo

• Oportunidad:

Diagnóstico: Etapificación dentro de 45 días desde la confirmación diagnóstica

Tratamiento: Primario y adyuvante: Dentro de 30 días desde la indicación médica

Seguimiento: Primer control dentro de 90 días desde indicación médica

Bibliografía

1. Guía Clínica AUGE. CÁNCER COLORECTAL EN PERSONAS DE 15 AÑOS Y MÁS. (2013).  MINSAL. Disponible en: http://web.minsal.cl/portal/url/item/db8329dc44e6371de0400101640126b5.pdf. Utlimo acceso: junio, 2017.

2. MORTALIDAD POR CAUSAS, SEGÚN SEXO. CHILE 2000 – 2011. (2011). DEIS. Disponible en: defunciones-y-mortalidad-por-causas. Ultimo acceso: junio, 2017.

3. José, T., Pedro, S., & María, E. CÁNCER COLORRECTAL. (2014). En Eulufi F., Véliz M. (Eds.), Manual de patología quirúrgica. Ediciones UC, pp. 327-342.

4. Jensen, C. CÁNCER DE COLON (2013). In Weitz, C. et al. (Eds.), Diagnóstico y tratamiento de las Enfermedades Digestivas. SOCHIGAS, pp. 233-245.

5. Finlay A Macrae, MD, Johanna Bendell, MD. CLINICAL PRESENTATION, DIAGNOSIS, AND STAGING OF COLORECTAL CANCER, UpToDate, última actualización: mayo 2017. Ultimo acceso: junio, 2017

6. Finlay A Macrae, MD, COLORECTAL CANCER: EPIDEMIOLOGY, RISK FACTORS, AND PROTECTIVE FACTORS. UpToDate, última actualización: mayo 2017. Ultimo acceso: junio, 2017

7. Carolyn C Compton, MD, PhD. PATHOLOGY AND PROGNOSTIC DETERMINANTS OF COLORECTAL CANCER. UpToDate, última actualización: mayo 2017. Ultimo acceso: junio, 2017

8. Miguel A Rodriguez-Bigas, MD, Axel Grothey, MD. OVERVIEW OF THE MANAGEMENT OF PRIMARY COLON CANCER. UpToDate, última actualización: mayo 2017. Ultimo acceso: junio, 2017

9. Hardy RG, Meltzer SJ, Jankowski JA. ABC OF COLORECTAL CANCER. MOLECULAR BASIS FOR RISK FACTORS. BMJ 2000; 321: 886-9

10. Fernández A, Manuel, & Aldana V, Hernán. COLONOSCOPIA VIRTUAL. (2006) Revista chilena de radiología, 12(2), 64-69. https://dx.doi.org/10.4067/S0717-93082006000200005. Ultimo acceso: junio, 2017