Antibióticos

Sitio de acción

Familias

Inhibición de la síntesis de las paredes celulares bacterianas

B- lactámicos,  penicilinas, cefalosporinas y carbapenem), cicloserina, glicopéptidos (vancomicina) y bacitracina

Aumenta la permeabilidad de la membrana celular del microorganismo, provocando la salida de compuestos intracelulares.

Aminoglucósidos, detergentes del tipo de la polimixina, antimicóticos de tipo polieno (p. ej., nistatina y anfotericina B) que se adhieren a los esteroles de la pared celular y el lipopéptido daptomicina.

Inhibición de la síntesis proteica

Subunidad 30S

Subunidad 50S

Aminoglucósidos, macrólidos, tetraciclinas, cloranfenicol, lincosamidas, oxazolidionas, rifampicina.

Tetraciclinas, aminoglucósidos

Macrólidos, lincosaminas, cloranfenicol

Inhibición de la DNA girasa (modifican el metabolismo del ácido nucleico bacteriano).

Rifamicinas (p. ej., rifampicina y rifabutina), que inhiben a la polimerasa de RNA y las quinolonas, que inhiben las topoisomerasas.

Interferencia en la síntesis de ácido fólico

Sulfamidas, trimetroprim

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

Comentarios

Interfieren en la síntesis de la pared bacteriana, actuando específicamente sobre la creación de enlaces transversales (transpeptidación) en la 3ra fase de la síntesis de peptidoglicano. Interactúan con un número variable de enzimas, conocidas como proteínas ligantes de penicilina (PBP). El efecto fundamental se ejerce en las PBP de mayor peso molecular para que ocurra una lisis rápida del microorganismo.

Diferentes penicilinas presentan distintas afinidades por cada PBP.

1. Penicilina G y V, fuertemente activas contra cepas sensibles de cocos gram +, pero  fácilmente hidrolizadas por la penicilinasa. Son ineficaces contra S. aureus.

2. Las penicilinas resistentes a penicilinasa son menos potentes contra microorganismos sensibles a penicilina G, pero son eficaces contra S. aureus productor de penicilinasa y S. epidermidis no resistentes a meticilina.

3. Ampicilina, amoxicilina y otras constituyen un grupo de penicilinas cuya actividad antimicrobiana se ha “extendido” para abarcar microorganismos gramnegativos como Haemophilus influenzae, E. coli y Proteus mirabilis. Sin embargo, son hidrolizados fácilmente por β lactamasa en cepas clínicas de estas bacterias gramnegativas.

4. La actividad antimicrobiana de la carbenicilina, su éster indanilo y la ticarcilina se extiende hasta abarcar a Pseudomonas, Enterobacter y especies de Proteus. Estos medicamentos son menos eficaces que la ampicilina contra los cocos gram+ y Listeria monocytogenes  y menos activos que la piperacilina contra Pseudomonas.

5. La mezlocilina, azlocilina  y piperacilina tienen actividad antimicrobiana útil contra Pseudomonas, Klebsiella y algunos otros gramnegativos.

La piperacilina retiene la excelente actividad de la ampicilina contra cocos grampositivos y L. monocytogenes.

1. Resistencia intrínseca por diferencias estructurales en las PBP.
2. Generación de PBP de alto peso molecular, con menor afinidad por el antibiótico.
3. Incapacidad del compuesto para penetrar en su sitio de acción.
4. Las β-lactamasas son capaces de inactivar a algunos antibióticos de esta categoría y pueden aparecer en grandes cantidades.

Absorción oral variable. Mayor en amoxicilina y penicilina V, que no tienen interferencia con alimentos. En cambio, todas las antiestafilocócicas son degradadas en medio ácido y requieren administración sin alimentos.

Tienen unión variable a proteínas, siendo menor en ampicilina y amoxicilina y mayor para la cloxacilina.

La ruta de excreción es RENAL sin metabolización. Requiere ajuste de dosis cuando la VFG es < 10ml/min. Son removidas en hemodiálisis (salvo cloxacilina, que no requiere ajuste en falla renal).

Baja excreción biliar, salvo antipseudomónicas.

No penetra LCR salvo en meningitis, donde puede alcanzar CIM.

La reacción alérgica es la más emblemática.

Otros efectos son idiopáticos (rash, fiebre, urticaria), gastrointestinales (diarrea por disbacteriosis o C. difficile), hematológicas (anemia hemolítica con Coombs+, neutropenia, disfunción plaquetaria a altas dosis por unión a ADP), hepáticas ( de transaminasas), electrolíticas según dosis (hipernatremia, hipo/hiperkalemia), neurológicas según dosis (convulsiones, conductas inapropiadas) y renales (nefritis intersticial).

El probenecid bloquea la excreción renal e interfiere con la unión de penicilinas a albúmina, aumentando el porcentaje de droga libre.

Penicilinas de depósito (vía IM): Penicilinas G.

Cloxacilina es estable a penicilinasas por lo que se utiliza en infecciones estafilocócicas.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

Interfieren la síntesis de la pared bacteriana, de manera similar a las penicilinas, aunque no necesariamente sobre las mismas PBP.

Se clasifican en generaciones, con mejorías progresivas en el espectro, particularmente sobre gramnegativos gracias a su estabilidad frente a  B– lactamasas.

Las cefalosporinas de  primera generación, actúan satisfactoriamente contra bacterias gram+ y relativamente moderada contra las gramnegativas.

Las cefalosporinas de segunda generación tienen acción un poco mayor contra gramnegativos, pero mucho menor que la de los compuestos de tercera generación.

Las cefalosporinas de tercera generación casi siempre son menos activas que los medicamentos de la primera generación contra cocos grampositivos, pero son mucho más activas contra Enterobacteriaceae que incluyan cepas productoras de β lactamasa.

Las cefalosporinas de la cuarta generación, como la cefepima, presentan un espectro ampliado de actividad en comparación con las de la tercera generación y una mayor estabilidad a la hidrólisis por β lactamasa mediadas por plásmidos o cromosomas.

En la quinta generación hay actividad sobre estafilococos y enterococos resistentes.

La resistencia  depende de la incapacidad del antibiótico para llegar a los sitios de acción, y a alteraciones en las proteínas fi jadoras de penicilina (PBP), que son los objetivos de las cefalosporinas.

Los mecanismos más frecuentes son:

1. Betalactamasas de espectro extendido (BLEE)
2. Beta lactamasas del grupo C cuando se producen en grandes cantidades.

*Las cefalosporinas de 4ta generación son, en comparación a las de 3ra, resistentes a una amplia gama de beta lactamasas.

.

Penetran LCR a partir de la 3ra generación. Las cefalosporinas también cruzan la placenta; aparecen en altas concentraciones en los líquidos sinovial y pericárdico. La penetración en el humor acuoso del ojo es relativamente adecuada después de administración sistémica de los compuestos de la tercera generación, pero es poca la penetración en el humor vítreo.

En general tienen solo una vía de administración, salvo el cefuroxime.

Dentro de las generaciones 1ra a tercera hay compuestos orales y endovenosos, lo que les otorga plasticidad terapéutica.

En general los alimentos no interfieren en su absorción, aunque aumenta para cefuroxime y cefpodoxime y disminuye en cefaclor y ceftibuteno.

La principal vía de excreción es RENAL. Requiere ajuste. La ceftriaxona y cefoperazona tienen un importante componente de excreción biliar (riesgo de desarrollar barro biliar para ceftriaxona) y no requieren ajuste de dosis en falla renal. La falla hepática afecta la farmacocinética de la cefoperazona.

Buen perfil de seguridad global. Producen dolor a la administración IM, que puede atenuarse con lidocaína.

Las reacciones alérgicas son más infrecuentes que para las penicilinas, aunque dentro de ellas el rash post 7 días es lo más común. Pueden haber reacciones alérgicas cruzadas en pacientes con alergia a penicilinas.

Otros son: neutropenia, trombocitosis, Coombs+. Hipoprotrombinemia en pacientes tratados con cefoperazona por interferencia con la síntesis de factores de la coagulación vitamina K dependientes (monitorear INR en pacientes de alto riesgo).

Monitorear barro biliar con ecografía para ceftriaxona.

Reacción tipo disulfiram con cefoperazona ante la ingesta de alcohol.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

Se unen a proteínas fijadoras de penicilina, entorpece la síntesis de la pared bacteriana y causa la muerte de microorganismos sensibles. Es muy resistente a la hidrólisis por parte de casi todas las β lactamasas.

Amplio espectro sobre grampositivos, gramnegativos y anaerobios.

Imipenem y meropenem tienen actividad sobre P. aeruginosa.

No tienen actividad sobre otros BGN no fermentadores, incluyendo S. aureus resistente a meticilina.

La actividad anaerobia excluye a C. difficile.

Son estables frente a un gran grupo de beta lactamasas, incluyendo las de espectro extendido (BLEE) y tipo C. En general son de última línea.

3 mecanismos:

1. Carbapenemasas
2. PBP sin afinidad por estos compuestos
3. Disminución de la permeabilidad mediada por mutación en porinas.

Se eliminan por excreción RENAL. Requieren ajuste de dosis. Todos se metabolizan por hidrólisis en bajo porcentaje.

Tienen amplia distribución y penetran LCR.

Imipenem: Hidrolizada por una peptidasa renal, generando metabolitos nefrotóxicos (se requiere coadministrar con cilastatina, que inhibe la enzima).

Buen perfil de seguridad general. Puede haber: reacciones alérgicas cruzadas en pacientes con alergia a penicilinas.

Convulsiones pueden aparecer en imipenem, menos frecuente en los otros compuestos.

Nefrotoxicidad si el imipenem no se coadministra con cilastatina.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

Antagonizan irreversiblemente las beta lactamasas, típicamente el grupo A.

Tiene muy poca actividad antimicrobiana intrínseca, pero es un inhibidor “suicida” (ligador irreversible) de β lactamasas producidas por muy diversos microorganismos gram+ y gram -.

El ácido clavulánico actúa como inductor de beta lactamasas, favoreciendo la aparición de resistencia.

Mínimas diferencias de potencia y aspectos farmacológicos. Sin paso a LCR.

Acido clavulánico: Solo el preparado amoxicilina – clavulánico tiene administración oral (500+125/3 veces al día o 875+125/2 veces). Vida media similar a la amoxicilina. No se acumula. Requiere ajuste en falla renal.

Tazobactam: Sólo disponible con piperacilina ev. Tiene actividad satisfactoria contra muchas de las β lactamasas de plásmido, en particular algunas de las de espectro extendido. Ajustar en falla renal.

Sulbactam: Con ampicilina ev o cefoperazona ev. Posee actividad satisfactoria contra cocos grampositivos que incluyen cepas de S. aureus productoras de β lactamasa, aerobios gramnegativos (pero no Pseudomonas) y anaerobios. Ajustar en falla renal.

Se considera que estos compuestos no tienen efectos adversos propios.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

Actúan sobre la síntesis de la pared bacteriana, impidiendo la formación de enlaces cruzados entre aminoácidos y peptidoglicano. Actúan entre 2 D- alaninas, por unión directa.

Efecto bactericida (salvo en S. Aureus resistente y enterococcus).

No tienen resistencia cruzada con  lactámicos.

También inhiben la síntesis de ARNm y alteran la permeabilidad.

Reducido a cocáceas y  grampositivos.

Enterococcus:

Cambios en los componentes del peptidoglicano por reemplazo de D- alanina por D – lactato. Es codificado por genes adquiridos.

Fenotipos de resistencia:

VanA: resistencia simultánea a ambos glicopéptidos.

VanB: Resistencia solo a vancomicina.

VanC: Menor resistencia a vancomicina. No transferible.

S. aureus:

Nivel intermedio: Alteraciones de la permeabilidad.

Alto nivel: Adquisición del genotipo VanA desde enterococo.

Se ha construido un listado de indicaciones inapropiadas de vancomicina, para supervisar su uso y evitar la emergencia de resistencia.

Mala absorción oral, aunque esta propiedad los hace útiles para el tratamiento de C. difficile.

Administración ev exclusiva para vancomicina. Teicoplanina puede ser IM.

Buena penetración extrameníngea, pero mala en LCR.

Eliminación vía RENAL. Requieren ajuste de dosis y no se eliminan por diálisis. No interactúan con el sistema microsomal hepático.

Dosis habituales:

Vancomicina: 15 mg/kg/12 h

Teicoplanina: 6 mg/kg/12 h/2 veces

Vancomicina:

Necrosis muscular ante la administración IM.

Síndrome de hombre rojo (administración rápida), rash cutáneo, flebitis y nefrotoxicidad asociada a concentraciones valle elevadas. Ototoxicidad ante concentraciones peak elevadas.

Teicoplanina:

Mejor perfil de seguridad. Se reserva cuando se presentan efectos a vancomicina.

Infrecuentemente en ambos puede haber trombocitopenia, neutropenia y eosinofilia reversible.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

Al menos dos mecanismos:

1. Detergente de pared mediante la unión del aminoglucósido catiónico con las cabezas polares de los liposacáridos. Requieren ser internalizados por un mecanismo ATP dependiente. La captación determina su efecto bactericida.
2. Inhibición de la síntesis proteica mediante la interacción con ribosomas, uniéndose a la subunidad 30S.

Sinergia con beta lactámicos por la mejor penetración. Pero no deben administrarse en la misma solución.

Efecto bactericida concentración dependiente.

Bacilos gramnegativos entéricos y no fermentadores, cocáceas grampositivas y mycobacterias.

En general SAMR es resistente.

1. Modificación enzimática (es el principal mecanismo). Por acetilación, adenilación o fosforilación. En general estas enzimas tienen espectro reducido de ataque.
2. Disminución de la captación.
3. Alteración del sitio de unión en los ribosomas, importante en mycobacterias.

>El enterococo es naturalmente resistente a bajas dosis, pero no a altas.

Poco liposolubles. No se absorben por vía gastrointestinal. Solo paramomicina y neomicina pueden administrarse vía oral.

Se cargan positivamente a pH fisiológico y su efecto depende de esta propiedad.

Bajo porcentaje de unión a proteínas plasmáticas.

Tienen liberación posterior desde el túbulo renal, por lo que tienen persistencia de concentraciones terapéuticas.

No penetra LCR.

No se metabolizan.

Excreción casi completa vía RENAL. Requieren ajuste.

Su eficacia depende de obtención de concentraciones altas (modelo concentración dependiente) pero se prefiere la monodosis de carga para minimizar toxocidad.

Inactivación mutua cuando se administran en la misma solución con beta lactámicos.

Todos los aminoglucósidos tienen la capacidad de producir toxicidad reversible e irreversible de tipo vestibular, coclear y renal.

Presentan:

Ototoxicidad (daño vestibular o coclear). El daño coclear puede cursar como hipoacusia o sordera irreversible, siendo factores de riesgo la dosis acumulada y duración de terapia. La toxicidad vestibular se manifesta como síndrome vertiginoso, cuyos síntomas tienden a disminuir.

Nefrotoxicidad: (necrosis celular en el túbulo proximal). Se expresa como IRA no oligúrica. Más frecuente según algunos factores de riesgo.

Riesgo de bloqueo neuromuscular. Raro pero puede ser letal. Es favorecido por la administración rápida. Se antagoniza con gluconato de calcio.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

Interacción con la DNA girasa (topoisomerasa II) y topisomerasa IV en grampositivos.

Efecto bactericida es concentración dependiente.

Las fluoroquinolonas son potentes bactericidas contra E. coli y diversas especies de Salmonella, Shigella, Enterobacter, Campylobacter y Neisseria.

Se clasifican en generaciones con espectro progresivo.

Acido nalidixico: Gramnegativos (rápida excreción, uso en infecciones urinarias).

2da generación: BGN y mycobacterias en caso de ciprofloxacino.

3ra generación: BGN, cocáceas gram positivas y agentes atípicos de neumonía. Algunas sobre anaerobios y mycobacterias (moxifloxacino).

1. Mutaciones en los genes que codifican las subunidades de la DNA girasa.
2. Alteraciones de la permeabilidad.
3. Bombas de eflujo
4. Mutaciones en la topisomerasa IV

En general es codificada a nivel de plasmidios.

Alta frecuencia de mutaciones espontáneas.

Fluoroquinolonas: Buena absorción y altos volúmenes de distribución (no así el ácido nalidixico). En general tienen concentraciones tisulares adecuadas. Curva plasmática dosis dependiente. No tienen interferencia de alimentos, pero sí de la alimentación enteral, que debe separarse.

Su principal eliminación es RENAL (especialmente levofloxacino, menor en ciprofloxacino y norfloxacino) y requieren ajuste. Pobre depuración en diálisis. Tienen biotransformación variable (casi completa de ác. nalidixico).

Hay eliminación transintesinal de norfloxacino, ciprofloxacino y moxifloxacino, que permite su uso en diarrea infecciosa.

Baja penetración a LCR. Tienen mayores concentraciones intracelulares.

Ciprofloxacino se usa en infecciones prostáticas por sus altas concentraciones en este tejido.

Puede disminuir la absorción con preparados con cationes bivalentes. También interfieren el sistema citocromo p450 y disminuyen la metabolización de otros medicamentos.

Presentan:

1. Molestias gastrointestinales. Lo más frecuente.
2. Alteraciones del SNC. En general menores, aunque ciprofloxacino se ha asociado a convulsiones.
3. Reacciones cutáneas y fototoxicidad dosis dependiente (lomefloxacino y sparfloxacino).
4. Alteraciones esqueléticas. En cartílago de crecimiento. Uso limitado en embarazadas, niños y adolescentes. En adultos puede haber tendinitis o ruptura espontánea de tendones.
5. Prolongación del intervalo QT.
6. Leucopenia o trombocitopenia y nefritis intersticial con cristaluria.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

Inhiben el metabolismo de ácido fólico de bacterias. Específicamente, las sulfas inhiben competitivamente la dihidropteroato sintetasa.

Trimetroprim y pirimetamina inhiben el paso siguiente de la síntesis.

Agentes bacteriostáticos.

Su combinación es sinérgica.

Las sulfonamidas poseen diversas actividades antimicrobianas contra gram+ y gram-.

Ejercen un efecto bacteriostático.

Cotrimoxazol:

Infecciones por P. Jiroveci, Nocardia, diarrea por I. belli en inmunosuprimidos.

Infecciones localizadas de S. aureus resistente.

Sulfadiazina:

Toxoplasmosis cerebral.

1. Disminución de la permeabilidad
2. Eflujo
3. Cambios enzimáticos que permiten hiperproducción de PABA o una variante de la dihidropteroato sintetasa.

Por selección de mutantes o transferencia horizontal.

Sulfamidas:

Las sulfamidas pueden ser clasificadas en compuestos de acción corta, intermedia, prolongada, limitadas al tracto gastrointestinal o de aplicación tópica.

Se administran vía oral y ocasionalmente ev o tópica. Amplia distribución y penetración variable en LCR, que al igual que la concentración plasmática, depende de su unión a proteínas y liposolubilidad. Atraviesan la placenta.

Se metabolizan en el HIGADO por acetilación y los metabolitos se eliminan por la orina. Removido en diálisis.

Trimetroprim:

Amplia distribución tisular. 60 a 80% de excreción renal y resto de metabolización por el hígado y eliminación urinaria. Removido en diálisis.

>La relación sulfametoxazol : trimetroprim disponible es 5:1 (cotrimoxazol). Disponible en formulación simple (400 + 80) o forte (800+160). El cotrimoxazol no requiere ajuste cuando VFG > 30ml/min.

Manifestaciones alérgicas (exantema es lo más frecuente; incluye dermatitis necrosante y Sd. De Stevens Johnson). Otros son alteraciones gastrointestinales y anemia hemolítica.

Contraindicadas en el 3er trimestre por riesgo de Kernicterus.

No se recomiendan en lactancia ni primeros meses.

Desplazan la unión de ciertos medicamentos a albúmina.

Cotrimoxazol asocia leucopenia, neutropenia y trombocitopenia.

En condición urémica aumenta el riesgo de hiperkalemia y elevación de la Crea.

Ha surgido cristaluria en individuos deshidratados con SIDA que reciben sulfadiazina contra encefalitis por Toxoplasma.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas de la bacteria al ligarse al ribosoma bacteriano 30S e impedir la llegada del tRNA aminoacílico al sitio aceptor en el complejo mRNA-ribosoma.  Entran en las bacterias gramnegativas por difusión pasiva a través de los canales hidrófilos formados por porinas, proteínas de la membrana externa del patógeno y transporte activo por un sistema que depende de energía y que “bombea” todas las tetraciclinas a través de la membrana citoplásmica.

Efecto bacteriostático.

Se clasifican en 3 generaciones.

Tetraciclina y doxiciclina (1ra y 2da generación) mantienen actividad sobre H. influenzae M. catharralis, una fracción de neumococos y otros. Alta resistencia en anaerobios.

Tigeciclina tiene amplio espectro que incluye S. aureus resistente, enterococo resistente, gramnegativos, A. baumannii y anaerobios. No es activo sobre P. aeruginosa.

Es común (salvo en tigeciclina) y por ello tienen aplicaciones muy específicas.

Puede ser natural o adquirida.

1) Una menor acumulación de tetraciclina por efecto de la menor penetración de antibiótico o la adquisición de una vía de salida dependiente de energía.

2) Producción de una proteína de protección  ribosómica que desplaza a la tetraciclina de su objetivo, “protección” que también puede ocurrir por mutación.

3) Desactivación enzimática de las tetraciclinas.

Estos mecanismos en general no son activos sobre tigeciclina.

Tetraciclina: sólo vía oral y requiere indicarse sin alimentos, medicamentos que modifiquen el pH ni compuestos quelantes. Tiene vida media corta, por lo que requiere dosificación frecuente.

Doxiciclina: ambas vías. Alta biodisponibilidad, los alimentos no interfieren pero sí los compuestos quelantes..

Tigeciclina: sólo vía endovenosa

Tienen metabolización HEPATICA, con alta distribución tisular. Atraviesan la barrera placentaria y se excretan en la leche.

Su concentración en esputo (permite su uso para inhibir neumococos y H. influenzae). Penetran el sebo (tratamiento de acné). Se eliminan por riñón (menor para doxicilina) y vía biliar (principal vía de excreción de la tigeciclina).

Dosis habituales:

Tetraciclina: 2 g/día en 4 dosis

Doxiciclina: 100 – 200 mg/día

Tigeciclina: 100 mg de carga y luego 50 mg/12 horas

Bien toleradas.

Los más comunes son gastrointestinales dosis dependientes.

Todas presentan fotosensibilidad.

Tetraciclina está contraindicada en falla renal y todo el grupo está contraindicado en embarazadas y niños < 8 años por su fijación a huesos y dientes en desarrollo.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

Inhiben la síntesis proteica a través de la unión a la subunidad 50S. Efecto bacteriostático, salvo en algunos agentes de infecciones respiratorias, donde es bactericida.

Incluye actividad sobre estreptococos, bacterias atípicas de neumonía y treponema. Actividad variable sobre BGN y cocos gramnegativos.

Eritromicina: Cocáceas grampositivas

Nuevos macrólidos (azitromicina, claritromicina):

Mejoran el espectro de BGN y anaerobios como Helicobacter pylori, H. influenzae, gonococo y Shigella y cocáceas gramnegativas. Actividad sobre mycobacterias y sobre Toxoplasma gondii.

1. Baja permeabilidad
2. Mecanismo de eflujo codificados por mrsa en estafilococos.
3. Mecanismo de eflujo codificados por mef en estreptococos. Fenotipo M (otorga resistencia solo a macrólidos).
4. Alteración por mutación cromosomal en la subunidad 50S
5. Metilación del RNA ribosomal 23S en la subunidad 50S (gen erm). Fenotipo MLS (otorga resistencia a macrólidos, licosamidas y estreptogramina)
6. Modificación enzimática por enterasas o fosfotransferasas (gen ere).

Tienen metabolización HEPATICA, y una parte variable no transformada se excreta en la bilis.

Eritromicina: Administración oral. En general deben administrarse sin alimentos. Existe una presentación ev.

Solo puede alcanzar valores sobre la CIM en el tracto respiratorio superior e inferior. Un 5% es eliminada en la orina y por ello no requiere ajuste de dosis en falla renal.

Claritromicina: Puede ser indicada con o sin alimentos. 30% se excreta por vía renal y requiere ajuste; no así en falla hepática. Alcanza altas concentraciones en oído medio.

Azitromicina: Puede ser indicada con o sin alimentos. Alcanza bajas concentraciones plasmáticas, pero altas intracelulares. Tiene larga vida media en diferentes tejidos. Solo una fracción se transforma en el hígado. La mayor parte se excreta sin cambios en la bilis.

Inhiben variablemente el sistema citocromo p450: Eritromicina> claritromicina> azitromicina

En general seguras.

1. Molestias gastrointestinales comunes a todo el grupo.
2. Reacciones alérgicas infrecuentes.

Asociadas a eritromicina:

–          Hepatitis colestásica exclusiva de eritromicina estolato post 20 días. Contraindicada en embarazadas.

–          Hipoacusia transitoria asociada a altas dosis.

–          Taquicardia ventricular en asociación con el preparado ev.

–          Flebitis en sitio de infusión ev. Prevenir con infusión lenta y diluida.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

Inhiben la síntesis proteica a través de la interacción a la subunidad 50S Efecto bacteriostático.

Similar a eritromicina pero con actividad sobre estafilococos y anaerobios. Sus indicaciones están referidas a su espectro sobre anaerobios en infecciones polimicrobianas.

No tiene actividad importante sobre BGN ni agentes atípicos de neumonía.

Se ha utilizado en algunos casos de toxoplasmosis cerebral o P. jiroveci ante alérgicos a las sulfas.

Puede ser alternativa en profilaxis de endocarditis en alérgicos a penicilinas.

1. Mutación de la subunidad 50S.
2. Metilación de la subunidad 23S del RNA ribosomal codificada por erm (Fenotipo MLS).
3. Inactivación enzimática mediada por los genes lin
4. Baja permeabilidad a este grupo.

Los alimentos no interfieren significativamente. La concentración y peak es mayor para clindamicina.

Clindamicina tiene buena penetración tisular salvo en LCR. Altas concentraciones en hueso, neutrófilos y atraviesa la barrera placentaria.

Se excreta vía biliar, con gran efecto sobre la microbiota intestinal (diarrea). Metabolización hepática, con un porcentaje de excreción de metabolitos en orina, por lo que requiere ajuste tanto en falla renal como hepática.

No se remueve por diálisis.

La diarrea es el más característico. Se produce por disbacteriosis o infección por C. difficile.

Otras:

Reacciones alérgicas

Hepatotoxicidad

Neotropenia o trombocitopenia reversible.

Puede potenciar el bloqueo neuromuscular de otras drogas.

Después de la administración intravenosa del fármaco puede haber tromboflebitis local.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

Inhiben la síntesis proteica por unión reversible a la subunidad 50S del complejo ribosomal 70S (interfiere la formación del enlace peptídico).

En general bacteriostático, aunque puede ser bactericida en H. influenzae, S. pneumoniae y N. meningitidis.

Amplio.

BGN, cocáceas grampositivas, espiroquetas, anaerobios, chlamydia, mycoplasma y rickettsia.

Usos habituales:

Meningitis bacteriana aguda.

Absceso cerebral

Fiebre tifoidea

Infecciones intra abdominales.

Inactivación enzimática a través de la cloranfelicol acetiltransferasa.

La preparación oral (palmitato de cloromicetina) tiene buena absorción. Requiere una hidrólisis intestinal para activarse, al igual que la presentación ev.

Se metaboliza primariamente en hígado y se excreta inactivado por la orina. La metabolización es menor en falla hepática y niños (monitorear).

Buena difusión tisular.

Lo más frecuente es la mielosupresión moderada reversible, dosis dependiente. Puede manifestarse como anemia aplástica idiosincrática.

Otros:

Síndrome del niño gris (colapso cardiovascular en neonatos). No indicado en neonatos. Contraindicado en madres lactantes o cercanas al parto.

Ocasionalmente neutitis óptica o colitis pseudomembranosa.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

Reducción de la molécula al interior de la bacteria, permitiendo generar una pérdida de la estructura de DNA.

Efecto bactericida.

Bacterias anaerobias (buena cobertura), algunas bacterias microaerofílicas y ciertos protozoos.

Uso habitual del metronidazol:

Infecciones por anaerobios (puede usarse en SNC) e infecciones protozoarias.

Mutaciones en las proteínas encargadas de la reducción. Excepcional salvo en H. pylori.

Absorción oral casi completa, con concentraciones plasmáticas dosis dependientes. Amplia distribución tisular. Escasa unión a proteínas. Atraviesa placenta y penetra LCR.

Metabolismo hepático parcial y excreción urinaria tanto de droga libre como metabolizada. Una parte se elimina por las heces. Desaconsejado en falla renal y requiere ajuste en falla hepática. Remoción por diálisis.

El metronidazol interfiere con el sistema citocromal hepático (seguir INR ante tratamiento concomitante de TACO). Interfiere el metabolismo de carbamazapina y ciclosporina.

En general bien tolerado. Lo más frecuente son náuseas y diarrea, y otros gastrointestinales.

Riesgo de polineuropatía sensitiva y neurotoxicidad en tratamientos prolongados.

Pueden provocar efecto tipo disulfiram si existe consumo de OH (contraindicado).

Se desaconsejan en 1er trimestre y lactancia.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

No es claro, pero requiere reducción por maquinaria intracelular. Los derivados inhibirían la traducción, respiración bacteriana, dañarían DNA y mecanismos de reparación.

Bactericida.

Amplio sobre los agentes de infección urinaria, incluyendo gramnegativos entéricos y cocáceas grampositivas.

Incapacidad de formar derivados reducidos. Infrecuente.

Solo un 40 a 50% de la droga se absorbe y es excretada totalmente por la orina. No puede utilizarse cuando el cleareance de Crea es < 40 ml/min

Requiere ser ingerida con alimentos para mejorar su biodisponibilidad.

Bajas concentraciones plasmáticas y tisulares (sólo se indica en infecciones urinarias bajas).

Los más frecuentes son gastrointestinales dosis dependiente y formulación dependiente. La forma macrocristalina es mejor tolerada.

Infrecuentemente se ha reportado exantema alérgico y reacciones pulmonares; así como un fenómeno de hipersensibilidad reversible en la forma aguda con el retiro de la droga, con eosinofilia e infiltrados pulmonares.

En la forma crónica hay infiltrados pulmonares difusos, disnea y tos progresiva y eosinofilia infrecuente.

Hepatitis sin colestasia y polineuropatía sensoriomotora son raras.

Pueden presentarse infrecuentemente parestesias y leucopenia.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

Las polimixinas son medicamentos anfi páticos tensoactivos. Interactúan potentemente con fosfolípidos y penetran en la estructura de membranas de bacterias, terminando por romperlas.

Colistin actúa como detergente catiónico de la membrana bacteriana. A altas concentraciones es bactericida.

Las acciones antimicrobianas de polimixina B y colistina son semejantes y se limitan a bacterias gramnegativas, incluidas Enterobacter, E. coli, Klebsiella, Salmonella, Pasteurella, Bordetella y Shigella. Especies de Proteus son resistentes.

Las especies del grupo PPBS son resistentes.

La polimixina B y la colistina no se absorben cuando se administran por vía oral y se absorben muy poco a partir de las mucosas y las superficies de las quemaduras grandes.

Colistin está disponible en frascos de polvo liofilizado. Colistimerato sódico es endovenoso.

Requiere ajuste en falla renal.

También se ha utilizado en nebulizaciones, intratecal o en forma tópica.

La polimixina B aplicada a la piel o a las mucosas intactas o excoriadas no produce reacciones sistémicas porque en esos sitios prácticamente no se absorbe.

Es poco común la hipersensibilización con la aplicación por vía tópica. Las polimixinas interfieren con la neurotransmisión en la unión neuromuscular, produciendo debilidad muscular y apnea. Otras reacciones neurológicas son parestesias, vértigo y dificultades del habla (lenguaje cercenado).

Las polimixinas son nefrotóxicas y siempre que sea posible se debe evitar administrarlas con aminoglucósidos.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Mecanismos de resistencia

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

Inhibe la síntesis proteica fijándose a la subunidad 50S en un sitio distinto a otros inhibidores, interfiriendo la unión posterior con la subunidad 30S. Bloqueo de la unión del met-tRNA al ribosoma.

Bacteriostático.

Dirigido a cocáceas grampositivos, incluyendo cepas nosocromiales (S. aureus resistente y enterococo resistente) y algunos otros que incluyen anaerobios grampositivos.

Uso ocasional en abscesos cerebrales y endocarditis.

Tiene poca actividad contra casi todas las bacterias aerobias o anaerobias gramnegativas. Es bacteriostático contra nterococos y estafilococos, y bactericida contra estreptococos.

No tiene resistencia cruzada con otros grupos. Infrecuentemente la resistencia está dada por una mutación del gen RNA ribosomal 23S, emergido en cepas de enterococo.

Absorción completa que no es intervenida por alimentos. Disponible en forma oral o ev.

60% del metabolismo se realiza en el hígado. 30% de eliminación renal y 10% en heces. No requiere ajuste en falla renal ni hepática moderada. Se dializa.

No interfiere el sistema p450.

En general bien tolerado. Los efectos más frecuentes corresponden a intolerancia digestiva y cefalea. La reacción adversa más importante es la trombocitopenia, reversible que aparece especialmente en tratamiento prolongado.

Linezolid es inhibidor de la monoaminooxidasa y puede aumentar la concentración de aminas endógenas (en teoría podría ocurrir un síndrome serotoninérgico).

No se aconseja en embarazadas y en lactancia.

Mecanismo de acción

Espectro de acción

Aspectos farmacológicos

Efectos adversos

La daptomicina se adhiere a las membranas bacterianas provocando despolarización, pérdida del potencial de membrana y muerte celular.

Su actividad bactericida es directamente proporcional a la concentración.

La daptomicina es un antibiótico bactericida que es activo de manera selectiva contra bacterias aerobias, facultativas y anaerobias grampositivas. Incluyendo S. aureus meticilino resistentes.

Está indicada para el tratamiento de las infecciones  complicadas de piel y estructuras cutáneas, por cepas tanto sensibles como resistentes a la meticilina de S. aureus, estreptococo hemolítico y E. faecalis sensible a la vancomicina.

La daptomicina se absorbe muy poco por vía oral y únicamente se debe administrar por vía intravenosa.

Cerca de 80% de la dosis administrada se recupera en la orina; una pequeña cantidad se excreta en las heces. Cuando la depuración de la creatinina es menor de 30 ml/min es necesario ajustar la dosis; esto se logra administrando la dosis recomendada cada 48 h. En los pacientes sometidos a hemodiálisis la dosis se administra inmediatamente después del procedimiento.

La daptomicina no inhibe ni induce a las CYP y no tiene interacciones importantes con otros fármacos.

En general bien tolerada. Puede producir miopatías. A veces eleva la cinasa de creatinina, que no obliga a suspender el medicamento a menos que se observen datos de una miopatía inexplicable.