Pruebas de la Función Hepática

Las pruebas de función hepática se emplean para detectar, diagnosticar, estimar la severidad, y monitorear el curso de la enfermedad hepática. Utilizando un enfoque esquemático, se clasifican las alteraciones hepáticas en dos grandes categorías: 1) necrosis celular y 2) colestasis, y aplicando el panel de función hepática recomendado por The National Academy of Clinical Biochemistry y la American Association for the Study of Liver Diseases, se interpretan las principales pruebas y su utilidad para evaluar inicialmente las enfermedades hepáticas sospechadas o conocidas de acuerdo con su capacidad para detectar daño celular, falta de permeabilidad de vías biliares, metabolismo aniónico orgánico y síntesis proteica. Además de monitorizar tratamientos y calcular valores pronósticos (Child, MELD, índices de fibrosis).

Estas consisten en el conjunto de determinaciones analíticas:

•        Transaminasas: AST (GOT), ALT (GPT)
•        Enzimas de Colestasis: FA y GGT
•        Bilirrubina, albúmina y tiempo de protrombina

Debemos tener en cuenta que estás pueden estar alteradas por enfermedades extrahepáticas o ser normales en pacientes con hepatopatía avanzada.

Se realiza a través del análisis de una muestra de sangre obtenida a través de punción venosa o capilar, de todos modos detallaremos las consideraciones particulares de cada una:

• Albumina: Punción venosa o capilar
• Preparación para el examen: suspensión de los medicamentos que puedan afectar los resultados del examen. Las drogas que pueden aumentar las mediciones de albúmina incluyen los esteroides anabólicos, los andrógenos, la hormona del crecimiento y la insulina.
• Consideraciones especiales: Si el paciente está recibiendo grandes cantidades de líquidos intravenosos, el resultado de este examen puede ser impreciso. La albúmina se reduce durante el embarazo.
• Fosfatasas Alcalinas: punción venosa o muestra capilar de un talón, dedo de la mano o el pie o del lóbulo de la oreja.
• Preparación para el examen: La persona no debe consumir alimentos durante un período de 6 horas y es probable que el médico aconseje suspender los medicamentos que pueden afectar el resultado del examen, tales como: Antibióticos, Narcóticos, Metildopa, Propranolol, Cortisona, Alopurinol, Antidepresivos tricíclicos, Clorpromacina, Anticonceptivos orales, Analgésicos antiinflamatorios, Andrógenos, Tranquilizantes, Algunas drogas antiartríticas, Drogas orales antidiabéticas
• Consideraciones especiales: Los niveles de FA varían según la edad y el sexo. Es normal que los niños jóvenes que experimentan un rápido crecimiento y las mujeres embarazadas tengan niveles elevados de esta enzima.
• TRANSAMINASA ALCALINA (ALT): En adultos o niños punción venosa.
• AMINOTRANSFERASA ASPARTATO: En adultos o niños punción venosa. Bebés o niños pequeños: «capilar». Se pueden presentar aumentos falsos en el nivel de AST en el embarazo y después del ejercicio.
• BILIRRUBINA: punción venosa o capilar.
• Preparación para el examen: Se debe ayunar por lo menos cuatro horas antes del examen. El médico puede indicar la suspensión del uso de cualquier medicamento que pueda afectar los resultados del examen. Los medicamentos que pueden aumentar las mediciones de bilirrubina incluyen alopurinol, esteroides anabólicos, algunos antibióticos, antipalúdicos, azatioprina, clorpropamida, colinérgicos, codeína, diuréticos, epinefrina, meperidina, metotrexato, metildopa, inhibidores de la MAO, morfina, ácido nicotínico, anticonceptivos orales, fenotiazinas, quinidina, rifampina, salicilatos, esteroides, sulfonamidas y teofilina.
• Los medicamentos que pueden disminuir las mediciones de bilirrubina incluyen los barbitúricos, cafeína, penicilina y las dosis altas de salicilatos.
• Consideraciones especiales: Factores que interfieren: La hemólisis de la sangre producirá un falso incremento de los niveles de bilirrubina, los lípidos en la sangre producirán una falsa reducción de los niveles de bilirrubina, además, la bilirrubina es sensible a la luz y se descompone al exponerla a ésta.
• GAMMAGLUTAMILTRANSFERASA: Adulto o niño: punción venosa. Bebés o niños pequeños: «capilar».
• Consideraciones especiales: Algunas de las drogas que provocan un aumento en los niveles de GGT son el alcohol, la fenitoína y el fenobarbital. Las drogas que pueden ocasionar una disminución en los niveles de GGT incluyen el clofibrato y los anticonceptivos orales.
• DEHIDROGENASA LÁCTICA (DHL): punción venosa
• Preparación para el examen: El médico puede aconsejar suspender los medicamentos que puedan afectar la prueba. Entre los medicamentos que pueden aumentar las mediciones de DHL se pueden mencionar: anestésicos, aspirina, clofibrato, fluoruros, mitramicina, narcóticos y procainamida.

Pruebas de Función Hepática

Este examen se utiliza para:

I.- Diagnóstico de condiciones clínicas:

II.- Estudio de los siguientes síntomas o signos clínicos:

•        Esteatorrea
•        Circulación colateral
•        Vómitos biliosos
•        Hemorragias digestivas (alta y baja)
•        Hematomas
•        Equimosis
•        Dolor tipo cólico en cuadrante superior derecho con o sin irradiación
•        Ictericia
•        Ascitis
•        Anasarca
•        Hepatomegalia
•        Anemia
•        Ictericia persistente en un Recién Nacido
•        Alteración del estado de consciencia en un paciente con enfermedad conocida hepática
• Ginecomastia
• Eritema palmar
• Telangiectasias
• Arañas vasculares (dilataciones vasculares a partir de una arteriola central que adopta la forma de una araña)
• Signo de Cruveilhier-Baumgarten
• Contractura de Dupuytren
• Hipertrofia de parótida
• Atrofia testicular
• Xantomas y xantelasmas

III.- Estudio por antecedentes

•         Consumo de alcohol crónico
•         Promiscuidad sexual
•         Relaciones homosexuales
•         Uso de drogas Intravenosas
•         Tatuajes y piercing
•         Transfusiones de sangre
•         Consumo de medicamentos, vitaminas, remedios naturales alternativos y riesgos profesionales.
•         Enfermedades crónicas como: Diabetes, hiperlipidemia, sobrepeso, obesidad.
•         Enfermedades hereditarias como: enfermedad de Wilson, hemocromatosis
•         Enfermedades autoinmunes

Contraindicaciones

–       Si el paciente está recibiendo grandes cantidades de líquidos intravenosos, el resultado de este examen puede ser impreciso.

–       En el embarazo encontraremos variaciones fisiológicas que pueden representar una alteración del examen:

• La albúmina se reduce.
• Niveles de Fosfatasas Alcalinas elevados
• Falsos aumentos en la AST

–       Los niveles de FA varían según la edad y el sexo. Es normal que los niños jóvenes que experimentan un rápido crecimiento.

–       Se pueden presentar aumentos falsos en el nivel de AST después del ejercicio

–       Factores que interfieren: La hemólisis de la sangre producirá un falso incremento de los niveles de bilirrubina, los lípidos en la sangre producirán una falsa reducción de los niveles de bilirrubina, además, la bilirrubina es sensible a la luz y se descompone al exponerla a ésta.

–       Se deben tener en consideración y en algunos casos suspender los medicamentos que puedan afectar los resultados del examen como:

• Las drogas que pueden aumentar las mediciones de albúmina incluyen los esteroides anabólicos, los andrógenos, la hormona del crecimiento y la insulina.
• Medicamentos que pueden alterar las FA: Antibióticos, Narcóticos, Metildopa, Propranolol, Cortisona, Alopurinol, Antidepresivos tricíclicos, Clorpromacina, Anticonceptivos orales, Analgésicos antiinflamatorios, Andrógenos, Tranquilizantes, Algunas drogas antiartríticas, Drogas orales antidiabéticas
• Medicamentos que pueden aumentar las mediciones de bilirrubina: alopurinol, esteroides anabólicos, algunos antibióticos, antipalúdicos, azatioprina, clorpropamida, colinérgicos, codeína, diuréticos, epinefrina, meperidina, metotrexato, metildopa, inhibidores de la MAO, morfina, ácido nicotínico, anticonceptivos orales, fenotiazinas, quinidina, rifampina, salicilatos, esteroides, sulfonamidas y teofilina.
• Medicamentos que pueden disminuir las mediciones de bilirrubina incluyen los barbitúricos, cafeína, penicilina y las dosis altas de salicilatos.
• Drogas que provocan un aumento en los niveles de GGT son el alcohol, la fenitoína y el fenobarbital. Las drogas que pueden ocasionar una disminución en los niveles de GGT incluyen el clofibrato y los anticonceptivos orales.
• Medicamentos que pueden aumentar las mediciones de DHL se pueden mencionar: anestésicos, aspirina, clofibrato, fluoruros, mitramicina, narcóticos y procainamida.

Resultados

El primer paso en la evaluación de sospecha de disfunción hepática es determinar la presencia o ausencia de daño hepático; el segundo paso es decidir si el daño es necrosis celular o colestasis; el tercer paso es identificar la enfermedad particular y el cuarto paso es determinar la severidad.

Detección de enfermedad hepática

En ausencia de cualquier sospecha clínica, la combinación de unos resultados normales de ALT, ALP, fosfatasa alcalina y bilirrubinas total y directa, prácticamente excluyen enfermedad hepática activa; por otro lado, la presencia de cualquier anormalidad en alguna de ellas, por ligera que sea, no excluye la enfermedad hepática.

Según el tipo de prueba hepática alterada se puede distinguir:
1) Alteración de las fosfatasas alcalinas: Podemos encontrar elevación por causas:

· Fisiológicas: 3º trimestre del embarazo, grupo sanguíneo 0 o B tras comer grasas, crecimiento rápido en adolescentes.
· Hepáticas, las cuales se acompañan de elevación de GGT (cirrosis biliar primaria, coledocolitiasis, drogas, enfermedad granulomatosa, metástasis)
· Oseas, que se distinguen por tener GGT normal

Para el estudio nos ayuda la Ecografía abdominal y en caso de sospecha de cirrosis biliar primaria pedir Ac antimitocondriales
2) Alteración de GGT: Muy sensible para identificar enfermedad hepatobiliar (hasta 94%) pero poco específica. Su uso puede estar dado para:

– orientar a alteración de origen hepático de elevación de las fosfatasas alcalinas
– apoya el diagnóstico de elevación de las transaminasas por causa OH

3) Alteración de las transaminasas (SGOT/AST, SGPT/ALT):

Ëstas de elevan en caso de daño a las células hepáticas, habitualmente producto de necrosis o apoptosis de los hepatocitos por inflamación hepática, sin embargo hay otros mecanismos que pueden producir el mismo efecto, como la isquemia hepática.
Existen dos aminotransferasas que se utilizan en los exámenes habituales de evaluación del hígado:

· ALT (alanino aminotransferasa), también llamada SGPT (serum glutamic-pyruvic transaminase).
· AST (aspartato aminotransferasa), también llamada SGOT (serum glutamic-oxaloacetic transaminase).

La relación SGOT/SGPT tiene utilidad clínica, ya que se ha visto que una: (7)

– relación > 2 orienta a daño hepático por OH
– relación < 1 sugiere hepatitis por hígado graso (NASH) o VHC
– relación > 1 en paciente con diagnóstico de NASH, sugiere presencia de fibrosis o cirrosis

Según el grado de alteración se divide en:

– Leve: menos de 5 veces el valor normal 
– Moderado: entre 5 y 15 veces el valor normal
– Severo: mayor a 15 veces el valor normal

Causas Frecuentes de Alteración de las Pruebas Hepáticas

I. Medicamentos
Los más frecuentes son: Acetaminofeno, Amiodarona, Amoxi-clavulánico, Carbamazepina, Fenitoína, Ciprofloxacino, Sulfonamidas, Cartílago de tiburón, Heparina, Isoniazida, Ketoconazol, Fluconazol, Labetalol, Nitrofurantoína, AINE, Trazodona, Vitamina A, Estatinas. (3)

II. Esteatosis/esteatohepatitis no OH: (10,12)
Su prevalencia en EEUU es 16 – 23 %, la prevalencia de hígado graso en Santiago es de un 23%. Hay un clara asociación con IMC (IMC > 30: 2/3 con esteatosis). Relación SGOT/SGPT generalmente < 1, con ecografía que muestre infiltración grasa (sensibilidadl 82 – 89% y especificidad 93%). Los especialistas sugieren que para hacer el diagnóstico se requiere exclusión de enfermedad hepática por OH y hepatitis viral. 

III. Consumo excesivo de Alcohol:
Causa muy frecuente de alteración de pruebas hepáticas en APS. Sospechar si consumo de OH es > a 20 gr/día en la mujer o > a 30 gr/día en el hombre. Orienta una relación SGOT/SGPT > 2 y GGT mayor al doble de lo normal.

IV. Hepatitis por VHC:
El 3% de la población mundial está infectada con VHC. En Chile la seroprevalencia encontrada en un estudio reciente fue 1,15% (11). También se vio que el 43% de estos pacientes no presentó ruta de contagio identificable y más del 50% presentaba cirrosis al momento del diagnóstico. Existe tratamiento que puede tener hasta un 50% de efectividad en la erradicación del virus.

Convenciones: N: dentro del rango de referencia; LA: ligeramente aumentada; MA: moderadamente aumentada; McA: Marcadamente aumentada; LD: ligeramente disminuida; MD: moderadamente disminuida; McA: marcadamente disminuida; ALT: alanino aminotransferasa; AST: aspartato aminotransferasa

Signos de Alarma

Si la historia clínica o el examen físico dan sospecha de disfunción hepática, los resultados del panel de función hepática dentro de los límites de referencia no excluyen enfermedad.

• Rara vez se encuentran pacientes asintomáticos cuando las aminotransferasas se encuentran con valores por encima de 1.000 UI/L [3].
• La bilirrubina total no es un indicador sensible de daño hepático.
• La ictericia clínica aparece cuando los valores séricos de bilirrubina total superan los 2,5 mg/dL.
• La presencia de bilirrubina directa mayor de1 mg/dL en un lactante, siempre indica enfermedad.
• Aumentos de la fosfatasa alcalina preceden la aparición clínica de la ictericia.

Necrosis celular versus colestasis

• La ALT y la AST son los indicadores más sensibles de necrosis celular.
• El daño de la membrana de los hepatocitos causa la salida de las aminotransferasas a la circulación, tienen alta sensibilidad pero son relativamente inespecíficas de daño hepatocelular, siendo la ALT más hepato-específica que la AST, ya que la mayor parte de su producción se limita al hígado, mientras la AST se produce además en tejidos como músculo cardiaco y esquelético, riñón y glóbulos rojos.
• Actividad de las aminotransferasas marcadamente elevada, mayor de 10 veces los valores de referencia (mayor de 500 UI/L), con valores de fosfatasa alcalina menores de 3 veces los valores de referencia son sugestivos de necrosis celular en la hepatitis viral aguda.
• Entre más alta sea la relación ALT/fosfatasa alcalina, más probable es el diagnóstico de necrosis celular aguda; hay excepciones, en la hepatitis aguda alcohólica tanto la ALT como la AST tienen generalmente menos de 10 veces los valores de referencia y en la colangitis ascendente causada por coledocolitiasis, la AST y la ALT pueden elevarse en mayor proporción que la fosfatasa alcalina.
• La fosfatasa alcalina es el mejor indicador de obstrucción biliar pero no diferencia colestasis intrahepática de extrahepática.
• En la obstrucción biliar (colestasis) puede observarse aumento de 3 a 10 veces los valores de referencia de fosfatasa alcalina, con aumento de las aminotrasferasas menos de 10 veces sus valores de referencia.

Diagnóstico específico

• En la hepatitis viral aguda, la relación AST/ALT es usualmente menor de 1, mientras que en la hepatitis alcohólica aguda, la relación generalmente es mayor de 2.
• En el daño hepático crónico por alcohol, la relación AST/ALT es usualmente mayor de 1, pero este patrón también es encontrado en otras variedades de daño hepático crónico, como son cirrosis, metástasis hepática y colestasis extra e intrahepática.
• En pacientes con cirrosis o hipertensión portal con una relación AST/ALT mayor de 3 sugiere cirrosis biliar primaria.
• Valores de AST y ALT incrementados 30 a 50 veces los valores de referencia se presentan en la hepatitis viral aguda; valores marcadamente elevados (por ejemplo, mayores de 100 veces los valores normales) son raros y sugieren hepatitis isquémica (por ejemplo por falla cardiaca), hepatitis tóxica (por ejemplo por tetracloruro de carbono o intoxicación por acetaminofén) o hepatitis por el virus herpes simplex.
• Valores marcadamente elevados (más de 100 veces los valores normales) de AST y ALT, acompañados de incrementos comparables de la LDH sugieren necrosis isquémica.
• Pequeños incrementos de AST con ALT normal aunque podrían ser causados por un daño hepático alcohólico oculto, usualmente se deben a una causa no hepática que elevan la AST.
• Incrementos leves a moderados de ALT y AST son típicos del daño hepático crónico, valores en este rango con una relación AST/ALT menor de 1 ayudan a distinguir esteatohepatitis no alcohólica de la enfermedad hepática relacionada con el alcohol.
• Un aumento rápido de las aminotranferasas hasta valores muy altos (por ejemplo, mayores de 600UI/L, y con frecuencia mayores de 2.000UI/L), seguido de una disminución brusca después de 12 a 72 horas es típico de obstrucción aguda del conducto biliar.
• Cuando los incrementos de AST/ALT se acompañan de proteínas totales aumentadas y albúmina disminuida se debe considerar la posibilidad de necrosis celular activa crónica, posiblemente por una hepatitis crónica autoinmune.
• Un predominio de fosfatasa alcalina (3 a 10 veces los valores normales) sobre ALT y AST (menos de 10 veces los valores normales), favorece el diagnóstico de colestasis, sobre todo si se acompaña de aumento de la bilirrubina total y de la directa (relación bilirrubina directa/bilirrubina total mayor de 40%). El patrón colestásico puede deberse a obstrucción extrahepática o colestasis intrahepática difusa debido a drogas o a cirrosis biliar primaria.
• Un predominio de la fosfatasa alcalina (2 a 10 veces los valores de referencia) y de la LDH sobre las transaminasas con bilirrubina normal sugiere enfermedad intrahepática focal.
• En el adulto hombre o mujer no embarazada el origen de una fosfatasa alcalina elevada se deriva del hígado o del hueso, cuando se acompaña de un aumento de la bilirrubina o de evidencia de enfermedad hepática, se confirma el origen hepático. La manera más práctica de diferenciar entre el origen hepático u óseo de una elevación de la fosfatasa alcalina es realizando una determinación de la gamma-glutamiltransferasa (GGT); en enfermedad hepática se incrementa en mayor proporción comparado con el límite superior normal, si por el contrario la GGT es normal o sólo ligeramente elevada la fuente de la fosfatasa alcalina es de origen óseo.
• Una relación GGT/fosfatasa alcalina mayor de 5 apoya la presencia de hepatopatía de origen alcohólico.
• Aumentos aislados de la fosfatasa alcalina, con el resto del panel hepático normal, generalmente tienen origen en una enfermedad ósea.
• Incrementos fisiológicos de la fosfatasa alcalina se encuentran en niños y adolescentes, en el tercer trimestre del embarazo, en individuos del grupo sanguíneo O y B, y en individuos con fenotipo secretor después de una comida grasa.
• Incrementos de la bilirrubina total con una relación directa/total menor de 20%, indican hemólisis o síndrome de Gilbert y en ambos casos la bilirrubina total es usualmente menor de 3 a 4 mg/dL y rara vez mayor 6 mg/dL.
• Una relación de la bilirrubina directa/bilirrubina total entre 20% y 40% apoya la existencia de necrosis hepatocelular más que una obstrucción extrahepática o alteraciones del metabolismo de la bilirrubina, como son el síndrome de Dubin-Johnson y el síndrome de Rotor.
• Relación bilirrubina directa/bilirrubina total entre 40% y 60% se produce cuando hay daño hepatocelular o colestasis extrahepática.
• Una relación bilirrubina directa/bilirrubina total mayor de 50% apoya la existencia de una colestasis extrahepática más que la existencia de daño hepatocelular.
• En la hemólisis no complicada, a excepción que ésta coexista con una enfermedad hepatobiliar, la bilirrubina total sérica no supera valores de 5 mg/dL.
• En general, en la ictericia hepatocelular el aumento del nivel sérico de la bilirrubina total es menor (menos de 10 mg/dL) que en los carcinomas periampulares (menor de 20 mg/dL) o en la colestasis intrahepática o extrahepática.
• Un aumento del nivel sérico de bilirrubina con fosfatasa alcalina normal sugiere hiperbilirrubinemias o estados hemolíticos constitucionales.
• Incrementos de la bilirrubina con elevación de la fracción directa ocurre tanto en necrosis celular como en la colestasis y usualmente no son útiles para distinguir una de otra; sin embargo, en la obstrucción extrahepática las concentraciones de bilirrubina rara vez exceden los 25 mg/dL (debido en parte por el equilibrio de la excreción renal y la conversión de la bilirrubina a otros metabolitos), mientras que en la necrosis celular aguda severa pueden presentarse valores que exceden los 25 mg/dL (en parte debido a la insuficiencia renal y a la hemólisis concomitante).

Severidad de la enfermedad

El panel de función hepática es de mayor utilidad como ayuda diagnóstica que como indicador de severidad de la enfermedad. La ALT y la AST son pobres indicadores de la severidad del daño hepático agudo, la bilirrubina total y la albúmina son más útiles en este contexto.

• Una AST que alcanza un pico de 1.000 a 9.000 UI/L y disminuye en un 50% al cabo de tres días, y hasta menos de 100 UI/L al cabo de 1 semana, sugiere hígado de shock con necrosis centrolobular, por ejemplo como consecuencia de una insuficiencia cardiaca congestiva, arritmias, sepsis o hemorragias gastrointestinales.
• La bilirrubina total no siempre refleja el grado de daño hepático.
• En hepatitis viral aguda, valores de bilirrubina total mayores de 25 mg/dL indican daño hepático severo.
• En la hepatitis alcohólica aguda una bilirrubina total mayor de 5 mg/dL indica un pronóstico pobre.
• En la enfermedad hepática crónica los valores de albúmina disminuyen con la progresión a la cirrosis.
• El mejor indicador de severidad de daño hepático celular es el tiempo de protombina (TP); un TP mayor de 3 segundos por encima del límite superior de referencia indica daño hepático severo.
• Un TP notablemente prolongado es un buen índice de lesión hepática grave en la hepatitis y cirrosis, además de presagiar el inicio de una cirrosis hepática fulminante.

Monitorización de la enfermedad hepática

Las determinaciones seriadas de las aminotransferasas revelan la actividad clínica de la enfermedad hepática.

• Un aumento aislado de GGT es una prueba de tamización y monitorización del alcoholismo.
• El aumento de GGT debido a alcohol o fármacos anticonvulsionantes no se acompaña de un aumento de la fosfatasa alcalina.

Bibliografía

1. Friedman Lawrence S. (2015). Approach to the patient with abnormal liver biochemical and function tests. En Post TW (Ed). UpToDate, Waltham, MA. Recuperado de http://www.uptodate.com/home/index.html
2. Goldman Lee, Schafer Andrew (2013). Cecil y Goldman Tratado de Medicina Interna 24 edición. España: Elsevier.
3. Prieto Valtueña J. M., Yuste Ara J.R. (2010). Balcells La clínica y el laboratorio 21 edición. Interpretación de análisis y pruebas funcionales. Exploración de los síndromes. Cuadro biológico de las enfermedades. Barcelona: Elsevier Masson.
4. Cortés L, Montoro A, “Datos de Laboratorio: Pruebas hepáticas alteradas” ( sin Fecha); 699-721
5. Fernández Daza E, Fernández Juan E, Moreno Mejía I, Moreno Mejía M. “Aproximación al diagnóstico de enfermedades hepáticas por el laboratorio clínico, Medicina & Laboratorio 2008; 14; 533-546
6. Cortes García L., (sin Fecha), Interpretación de Pruebas Hepáticas alteradas, Recuperado de: http://www.indogastro.org/downloads/focuss12pruebasfuncionhepatica.pdf
7. Reyes H , “Pruebas de Función Hepática para mortales” ( 2015), Recuperado de : http://sapiensmedicus.org/blog/2015/20/pruebas-de-funcion-hepatica-para-mortales/
8. Althausen C, “¿ Como Enfrentar un paciente con alteración de las pruebas Hepáticas? (sin fecha), Recuperado de: http://medicinafamiliar.uc.cl/html/articulos/155.html