Cáncer pulmonar

Definición: Neoplasia maligna originada en las células del tejido respiratorio, en particular del tejido pulmonar. Tambien llamada carcinoma broncogeno.

Cuadro clínico tipo: Paciente femenino de 65 años de edad, tosedora crónica y fumadora activa con IPA de 60 paquete/año. Consulta por cuadro clínico de 6 meses de evolución caracterizado por disnea progresiva, aumento de la frecuencia de tos y episodios irregulares de hemoptisis cuantificadas en 1 cucharada. Refiere baja de peso significativa.

Epidemiologia: El cáncer de pulmón es uno de los canceres más comunes en el mundo. En Estados Unidos es la principal causa de muerte relacionada con cáncer, tanto en hombres como en mujeres.

En Chile es la segunda causa de muerte vinculada con cáncer, superado por el cáncer gástrico. El grupo etario más afectado son los adultos mayores, especialmente entre los 65-79 años.

Etiología: Las principales causas del cáncer pulmonar incluyen los carcinógenos como el humo del cigarrillo (hidrocarburos aromáticos policíclicos como el benzopireno, nitrosaminas y arsénico), radiación ionizante e infecciones virales.

Tabaquismo: Más 85% de los cánceres pulmonares se presentan en fumadores y exfumadores, es por esto que la enfermedad es altamente prevenible y poco frecuente en no fumadores. El riesgo a desarrollar cáncer pulmonar está asociado al total de cajetillas/año.

El riesgo de padecer cáncer pulmonar disminuye después de dejar el consumo, pero no hasta el valor basal. La variedad epidermoide y macrocítica son casi exclusivas de fumadores. El asbesto y el arsénico combinado con el hábito tabáquico, posee un efecto sinérgico que aumenta aún más el riesgo de cáncer pulmonar.

Los fumadores pasivos también poseen un mayor riesgo de desarrollar este cáncer.

Fisiopatología:

La exposición a carcinógenos provoca cambios acumulativos sobre el DNA de las células, acumulándose progresivamente alteraciones genéticas que transforman el epitelio que reviste los bronquios. El inicio del cáncer desde el punto de vista celular y molecular se da por la activación de oncogenes o inactivación de genes de supresión tumoral, además de la transformación de protooncogenes en oncogenes al ser expuestos a sustancias carcinógenas.

La nicotina no es un carcinógeno propiamente tal, pero provoca la adicción al tabaco y es un promotor del proceso de la carcinogénesis: inhibe procesos de apoptosis, estimula procesos de división celular y produce angiogénesis en tumores pulmonares.

Algunos alelos del CYP1A1 aumentan el riesgo de cáncer pulmonar mediante el aumento de la activación metabólica de ciertos procarcinogenos derivados del humo del tabaco, existiendo susceptibilidad genética de desarrollar carcinoma.

La patogénesis del cáncer pulmonar, como la de otros tipos de cáncer, se inicia con eventos de iniciación inducidos por carcinógenos, seguido por un largo periodo de promoción y progresión en un proceso de múltiples pasos. El humo del cigarrillo inicia y promueve la carcinogénesis, mediante la creación de un “efecto de campo” en el epitelio pulmonar que provoca un aumento de la probabilidad de transformación maligna. La exposición continua al humo permite mutaciones adicionales se acumulan debido a la inducción de procesos de irritación crónica. El tiempo de latencia entre en inicio del hábito tabáquico y la aparición de cáncer es de alrededor de 20-25 años.

Los cánceres CPMC y CPNMC son tratados de forma diferente, porque:

1. Se originan en células distintas
2. Se someten a distintos procesos de patogénesis
3. Acumulan diferentes mutaciones genéticas

CPMC a menudo alberga mutaciones en MYC, c-KIT, TP53 y RB, mientras que CPNMC tiene mutaciones en EGFR, KRAS, CD44, p16 y muchos otros más

Se han identificado numerosas mutaciones genéticas vinculadas con el cáncer pulmonar como se presenta en el siguiente cuadro:

Clasificación:

Los canceres pulmonares se clasifican de acuerdo a criterios histopatológicos en:

1. Carcinoma de células pequeñas o microcítico CPMC (15%): afecta células neuroendocrinas
2. Carcinoma de células no pequeñas o no microcítico CPNMC (85%): afecta células epiteliales
   1. Carcinoma escamoso o epidermoide (20%)
   2. Adenocarcinoma (40%)
      1. Carcinoma bronquioalveolar
3. Carcinoma de células grandes o macrocítico (5%)
4. Otro/no clasificable (20%)

El CPMC está asociado con síndromes endocrinos y paraneoplásicos, es de localización habitual de tipo central, es de fácil metástasis, es más quimiosensible y de peor pronostico.

Las variedades epidermoide y macrocitica son casi exclusivas de fumadores. El adenocarcinoma es el tipo más frecuente en no fumadores y el carcinoma bronquialveolar se asocia al sexo femenino, no fumadores y mutaciones de EGFR.

Manifestaciones clínicas:

Cerca del 15% son asintomáticos en su presentación clínica y son detectados accidentalmente en el estudio radiológico.

1. Efectos intratoracicos del cáncer:
   1. Crecimiento endobronquial del tumor primario: más frecuente en el tumor epidermoide y microcítico (localización central)
      1. i.Tos o cambio del patrón de tos
      2. ii.Hemoptisis
      3. Disnea: por compromiso de la vía aérea o linfagitis carcinomatosa
      4. Sibilancias
      5. Neumonía post-obstructiva a repetición
      6. CEG
      7. Fiebre
      8. Pérdida de peso e hipocratismo digital
2. Diseminación regional
   1. Derrame pleural, la afectación de la pleura puede provocar derrame pleural paraneoplasico. La extensión del tumor hacia la pleura visceral es la etapa T2 y en la pleura parietal es T3. La presencia de células cancerosas en el líquido pleural clasifica el cáncer de pulmón como M1A (etapa IV). Frente a derrame pleural, la histología más probable es la del adenocarcinoma.
   2. Derrame pericárdico, ronquera o disfonía (por parálisis del nervio laríngeo recurrente e invasión mediastínica), disfagia (por compresión esofágica), estridor (por obstrucción traqueal)
   3. Síndrome de Pancoast: dolor en hombro con irradiación a brazo, atrofia de músculos de la mano y destrucción costal. Se debe a la presencia de un tumor apical que afecta al plexo braquial (C8, T1 y T2) y que además puede provocar síndrome de Horner.
   4. Síndrome de Horner: miosis, ptosis, enoftalmo y anhidrosis de la hemicara afectada
   5. Síndrome de la Vena Cava Superior: edema, cianosis, disnea/tos, distención venosa en facial, braquial o cervical (en esclavina), plétora, cefalea. Se debe a la presencia de un tumor central que comprime la VCS
3. Metástasis extratorácicas: más comunes en CPMC. Afectan principalmente: cerebro, hueso, hígado y glándulas suprarrenales.
   1. Metástasis ósea: sospechar frente a dolor óseo a la altura de la espalda, pecho y extremidades. Aumento de fosfatasa alcalina (ALP), hipercalcemia. Afecta principalmente vertebras, costillas y huesos pélvicos.
   2. Metástasis hepática: sospechar frente a dolor en cuadrante abdominal superior derecho, astenia, adelgazamiento y alteración de enzimas hepáticas.
   3. Metástasis suprarrenal: asintomática
   4. Metástasis cerebral: Sospecha frente a nauseas, emesis, cefalea, convulsiones, confusión, cambios en la personalidad y signos de focalidad.
4. Síndromes paraneoplásicos (20-30% de los cánceres pulmonares)
   1. Alteraciones endocrinas:
      1. Síndrome de Cushing (más común en el CPMC)
      2. SIADH (más común en el CPMC)
      3. Hipercalcemia (más común en cáncer de tipo epidermoide)
5. Alteraciones óseas: osteoartropatía pulmonar hipertrófica (más común en el adenocarcinoma)
6. Alteraciones neurológicas (más comunes en el CPM): síndrome miastenico de Eaton-Lambert, neuropatía periférica
7. Alteraciones hematológicas: anemia, leucocitosis, trombositosis, eosinofilia, alteraciones de hipercoagulacion (síndrome de Trosseau, TVP y TEP, CID, microangiopatia trombotica y microangiopatia no trombitica)
8. Alteraciones cutáneas: acantosis, dermatomiositis.

Diagnóstico: El diagnóstico de cáncer pulmonar es de tipo clínico-imagenológico y es por sospecha. Para el diagnostico se debe solicitar:

• Estudios imagenológicos: TAC de tórax (incluya el hígado y las suprarrenales) con contraste si es posible
• Citología de esputo
• Biopsia pulmonar

La confirmación diagnóstica se logra con el estudio citológico de muestras de biopsia pulmonar (extraída con fibrobroncoscopia para lesiones centrales o biopsia con aguja guiada por TC para lesiones periféricas), esputo, lavado bronquial y cepillado de lesiones sospechosas

El estudio diagnóstico completo de posible cáncer pulmonar puede incluir:

• Estudios complementarios generales: hemograma, perfil bioquímico, ECG, función pulmonar, gasometría arterial, pruebas de coagulación, marcadores tumorales: CEA y AFP
• RxTx
• TAC de tórax con contraste
• Fibrobroncoscopía (FBC)
• Broncoscopía
• PAAF
• Biopsia bronquial
• Mediastinoscopia
• Toracotomía
• PET
• *Cintigrama óseo: sospecha de metástasis ósea
• *TAC de cerebro: sospecha de metástasis cerebral
• *MRI de cerebro: sospecha de metástasis cerebral
• Estudio genético: para detectar mutaciones de EGFR y recombinaciones de ALK

Estadificación del cáncer pulmonar:

Existen 2 esquemas de estadificación según es CPNMC o CPMC

Se define CPNM de acuerdo a su avance:

Local

• La etapa I son lesiones aisladas
  • IA: Tumor T1 menor o igual a 3 cm, rodeado por pulmón o pleura visceral,no mas proximal que el bronquio lobar. T1a menor o igual a 2 cm; T1b entre 2 y 3 cm.
  • IB: Tumor T2 mayor a 3 cm, pero menor o igual a 7 cm o tumot con cualquiera de los datos siguientes:
    • Invade pleura visceral
    • Afecta bronquio principal, mayor o igual a 2 cm distal a la carina
    • Asociado a atelectasias/neumonía obstructiva que se extiende hasta el hilio pero no afecta a todo el pulmón. T2a entre 3-5cm
    • La etapa II tiene diseminación a ganglios hiliares
    • IIA: T2b entre 5-7cm. N1: afectación de los ganglios peribronquiales o hiliares ipsilaterales y de los ganglios intrapulmonares, incluyendo afectación por extensión directa

Localmente avanzado

• IIB: Tumor T3 mayor a 7 cm o invasión directa de pared torácica, diafragma, pleural mediastinica, pericardio o tumor en el bronquio principal a menos de 2 cm distal a la carina o atelectasia o neumonitis del pulmón entero o nódulos tumorales separados en el mismo lóbulo
• IIIA: N2: afectación de los ganglios mediastinicos ipsilaterales o subcarinales. Tumor T4: de cualquier tamaño con invasión del corazón, grandes vasos, tráquea, nervio laríngeo recurrente, esófago, cuerpo vertebral, carina o nódulos tumorales separados en un lóbulo ipsilateral diferente. Diseminación mediastínica resecable

Avanzado

• IIIB: N3: afectación de ganglios mediastinicos o hiliares contralaterales o cualquier ganglio supraclavicular. No resecable
• IV: M1a: nódulos tumorales separados en un lóbulo contralateral o tumor con nódulos pleurales o diseminación pleural maligna. M1b: metástasis a distancia

CPMC

Tratamiento:

• Cirugía: sólo en CPNMC IA, IB, IIA, IIB y IIIA. Los tumores IIIB son irresecables (salvo casos seleccionados)
• Quimioterapia: IIA, IIB, IIIA. Aumenta la sobrevida y calidad de vida
• Radioterapia: IIIA
• Quimioterapia y radioterapia en CPNMC y CPMC
• Terapia dirigida molecularmente: Afatinib, Bevacizumab, Ceritinib, Crizotinib, Erlotinib, Nivolumab, Ramucirumab
• Cuidado paliativo: en todos
• Abandono del tabaco

Pronostico:

La mayor parte de los pacientes a los que se diagnostica un carcinoma de pulmón tienen enfermedad incurable, con una tasa de supervivencia total a los 5 años de aproximadamente el 15%. La probabilidad de supervivencia depende del estadio de la enfermedad en el CPNMC y de si la enfermedad es extensa o limitada en el CPMC.

Resumen:

• El adenocarcinoma es el tipo histológico más frecuente de neoplasia pulmonar
• La causa más habitual de síndrome de Pancoast es el carcinoma epidermoide
• El CPMC es la causa más frecuente del síndrome de VCS
• La hipercalcemia es un síndrome paraneoplásico producido por el carcinoma epidermoide
• El CPMC es la variedad que más síndromes paraneoplásicos produce, como SIADH y síndrome de Cushing

Bibliografía revisada:

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