Anemia Hemolítica

Generalidades

El término hemólisis significa destrucción de glóbulos rojos. Si la destrucción de glóbulos rojos es mayor a la producción de ellos, se denomina Anemia Hemolítica.

El glóbulo rojo vive alrededor de 120 días en la sangre, siendo destruido por el bazo e hígado cuando presenta alteraciones de membrana o viscosidad interna. Si esta destrucción sobreviene a la síntesis de glóbulos rojos, estamos en presencia de una anemia hemolítica. Ésta puede ser primaria y ser expresión de una enfermedad subyacente.

Clasificación

Si la causa de la anemia hemolítica es consecuencia de un defecto propio del glóbulo rojo o acción externa sobre el mismo, las anemias se clasifican en intracorpuscular y extracorpuscular respectivamente. Así, las hemólisis hereditarias son intracorpusculares y las adquiridas extracorpusculares, a excepción de la hemoglobina paroxística nocturna.

Según el lugar de destrucción de glóbulos rojos se clasifican las anemias hemolíticas en intravasculares si ocurre dentro del sistema circulatorio y extravasculares si ocurre en el bazo principalmente.

Epidemiología

Se puede presentar a cualquier edad, independiente del sexo. En 50% de los casos la causa es idiopática, siendo el resto mayoritariamente expresión de enfermedad subyacente como LES, LLC, Síndrome linfoproliferativo, neoplasias ocultas, drogas, infecciones, etc. En pacientes jóvenes generalmente hay causa genética, a mediana edad un factor inmune y a edades mayores puede estar asociado a neoplasias.

Etiopatogenia

Se caracteriza por: acortamiento vida media del glóbulo rojo, acumulación de productos del catabolismo de la hemoglobina y aumento de eritropoyesis de médula ósea para compensar pérdida de glóbulos rojos.

Al estar aumentada la destrucción de glóbulos rojos, aumenta la LDH sérica y la bilirrubina indirecta en el suero. Si es intravascular, la liberación masiva de hemoglobina produce disminución de proteína sérica llamada haptoglobina, cuya función es transportar hemoglobina libre. Además el pigmento hemo se une a la proteína transportadora hemopexina. Si disminuyen considerablemente los niveles de haptoglobina, queda hemoglobina remanente en el plasma. Ésta llega al glomérulo, se filtra y aparece en la orina. Así: hemoglobinuria siempre traduce hemólisis intravascular, de carácter grave. La bilirrubina no filtra por lo que no se encuentra en la orina. Para compensar esta pérdida de glóbulos rojos, la médula ósea se activa, lo que se traduce en aumento de cantidad de reticulocitos y policromatófilos en sangre periférica. Como causas posibles se encuentran la Coagulación Intravascular Diseminada (CID), prótesis valvulares, transfusión incompatible y mordedura de Loxoceles laeta.

Ahora, si es extravascular, se puede deber a diversas causas:

1-.Alteración del glóbulo rojo o corpuscular

1.1Congénitas:

1. Falla en membrana (esferocitosis, ovalocitosis congénita)
2. Falla en hemoglobina (talasemia, anemia falciforme)
3. Falla enzimática (déficit glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6PD) o piruvato quinasa (PQ). 

1.2  Adquiridas (hemoglobina paroxística nocturna, inmunohemolíticas)

2-.Alteración del ambiente o extracorpusculares: anticuerpos calientes o fríos. El test de Coombs es el examen más importante.

Estas anemias no producen hemoglobinemia, hemoglobinuria ni hemosideruria, ya que su destrucción ocurre fuera del aparato circulatorio, en bazo o hígado.

Clínica

Triada de Anemia, Ictericia y Esplenomegalia.

1-. Anemias hemolíticas congénitas

1. Falla en membrana de glóbulos rojos

La proteína más importante de la membrana del glóbulo rojo es la espectrina.

1. Esferocitosis hereditaria o enfermedad de Minkowski-Chauffard

Es la anemia hemolítica congénita más frecuente.

-Etiopatogenia: trastorno de proteína de membrana del eritrocito (ankirina 50%, banda 3 25% y espectrina 25%) que ocasiona anclaje defectuoso de fosfolípidos, se pierden fosfolípidos al no poder anclares y los eritrocitos adquieren forma esférica. Aumenta la permeabilidad de membrana al sodio y agua, lo que hincha al eritrocito, produciendo un eritrocito hiperesférico. Ellos no se adaptan a microcirculación, y al llegara a sinusoides esplénicos se quedan atrapados y se inicia su hemólisis.

-Clínica: desde asintomático hasta grave. Ictericia, esplenomegalia y anemia. Procesos infecciosos que estimulan al sistema mononuclear fagocítico pueden ocasionar crisis hemolíticas. Por infección por parvovirus B-19 puede agravarse la anemia por crisis aplásica y también puede ocurrir crisis megaloblástica, en la que se sobreutiliza ácido fólico por hiperplasia medular. Otras complicaciones son colelitiasis, mielopatía espinal similar a esclerosis múltiple, miocardiopatía y úlceras maleolares. Por último, la elevación de la eritropoyetina para aumentar la producción de eritrocitos puede causar secundariamente hiperplasia ósea, con lo que se produce hiperplasia malar o cráneo en cepillo.

-Diagnóstico: Más importante: objetivación de esferocitos por frotis sanguíneo. No es propio de esta enfermedad ya que también se observan en anemias inmunohemolíticas. Si es característico un aumento de la CHCM, por pérdida de superficie eritrocitaria en virtud de igual cantidad de hemoglobina. VCM normal o disminuido. Prueba característica: prueba de hemólisis osmótica, donde se colocan estos eritrocitos en medio hipoosmolar y se observa la hemólisis. Se previene la hemólisis si agrego glucosa.

-Tratamiento: Esplenectomía si existe hemólisis importante, retrasándola hasta 5-6 años y con vacuna antineumocócica y contra Influenza al día. No se cura la enfermedad pero disminuye hemólisis y puede desaparecer anemia. Tratar con ácido fólico en crisis megaloblásticas.

1.1.2      Elipstosis hereditaria

 -Es autosómico dominante, sin manifestaciones clínicas habituales. Defecto de espectrina, pero no se produce fragilidad del eritrocito.

-Piropoiquilocitois hereditaria: se asocia a eliptosis y se caracteriza por eritrocitos microcíticos irregulares que se rompen a 45º. Produce hemólisis intensa y cede con esplenectomía.

1.1.3      Otros trastornos corresponden a la estomatocitocis hereditaria (Rh 0) y Xerocitosis.

1. Enzimopatías o trastornos de metabolismo eritrocitario
2. Trastorno de vía hexosa-monofosfato

-Deficiencia de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa o G6PD. Es la causa más común de anemia hemolítica enzimopática y se transmite por herencia ligada al cromosoma X.

-Etiopatogenia: La finalidad de la vía hexosa-monofosfato es producir NADPH para reducir glutatión. Esto evita la oxidación de grupos sulfhidrilos de la hemoglobina. Si éstos se oxidan producen metahemoglobina, la que precipita en eritrocito formando cuerpos de Heinz y ocasiona hemólisis intravascular y extravascular por lesión de membrana eritrocitaria.

-Clínica: variable. Por infecciones puede haber incremento de hemólisis. También producen crisis hemolíticas la acidosis, fiebre, favismo y fármacos como analgésicos, antipalúdicos y vitamina K.

-Diagnóstico: dosificación de enzima en eritrocito, objetivándose su carencia, pero no durante crisis.

-Tratamiento: ácido fólico y evitar conductas que causen crisis hemolíticas. No esplenectomía.

1.2.2     Trastorno de vía glucolítica o de Emden-Meyerhof: deficiencia de piruvato quinasa, autosómico        recesivo.

1.2.3 Trastorno de metabolismo de nucleótidos: Deficiencia de pirimidina-5´-nucleotidasa (precipita ARN y forma punteado basófilo) y exceso de enzima eritrocitaria deaminasa de adenosina (disminuye ATP).

1.3 Defectos de hemoglobina

Hemoglobina esta compuesta por 4 cadenas de globina y 4 núcleos Hem. En adulto: 97% es hemoglobina A₁ (2cadenas alfa y dos beta), 2% por hemoglobina A₂ (2 alfa y 2 delta) y 1% hemoglobina fetal (2 alfa y 2 gamma).

1.3.1 Defectos de síntesis de globulina o Talasemias

Disminución de cadenas beta es la más frecuente. El exceso de la otra cadena que se sintetiza normalmente precipita y lesiona al eritrocito, provocando hemólisis y eritropoyesis ineficaz. Autosómico recesivo.

Beta-Talasemias:

-Talasemia major, anemia de Cooley o talasemia homocigota: Hay aumento de síntesis de hemoglobina fetal y A_{2 ,} y disminución de la A₁. La eritropoyesis ineficaz, al aumentar la eritropoyetina ocasiona hiperplasea ósea generando malformaciones óseas en niños como pseudoquistes de manos y pies y deformidad de cráneo, conocido como cráneo en cepillo. El aumento de la hemoglobina fetal, que es más afín al oxígeno, ocasiona una cesión defectuosa de oxígenos a los tejidos, lo que produce hipoxia tisular crónica, aumentando la eritropoyesis ineficaz. Esto aumenta la absorción de Hierro, causando hemosiderosis secundaria.  Clínicamente se observa organomegalia por hematopoyesis extramedular. La hemosiderosis produce trastornos endocrinos, hepáticos y cardíacos, siendo estos últimos los más graves.

Diagnóstico: se realiza sospecha en paciente con hemólisis congénita grave, macrocítica hipocrómica. Se objetiva con electroforesis de hemoglobina. Las alteraciones no aparecen sino hasta los 6-8 meses de vida, cuando se comienza a suplir la hemoglobina fetal.

Tratamiento: trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, ya que es enfermedad genética. Sino se puede realizar trasplante, esplenectomía. Si se aconsejan transfusiones sanguíneas, que evitan malformaciones óseas. Fármacos que aumenten la síntesis de cadena gamma, de la fetal, ya que presenta vida media mayor y mejora la anemia: butirato, 5-azacitidina e hidroxiurea.

-Talasemia minor: variante más frecuente, asintomática. Sospecha en paciente con microcitosis con número normal o ligeramente incrementado de eritrocitos. La CHCM es NORMAL, a diferencia de la ferropénica, donde está disminuido.

Alfa-Talasemias: raras. Forma tetrámeros beta y gamma (BART) o B₄ (H).

1.3.2 Defectos estructurales de la hemoglobina o hemogloninopatías

         Trastornos genéticos en los que por mutación se forman cadenas anormales de globina, lo que hace defectuoso el transporte de oxígeno y precipitan en eritrocito.

Anemia Falciforme, drepanocitosis: o hemoglobinopatía S. Sustitución de cadena beta de un glutamato por valina en posición 6. Desde asintomático hasta grave. Al perder el oxígeno, se polimeriza la hemoglobina y precipita, formando eritrocito en forma de hoz o célula falciforme. Ellos colapsan la microcirculación sanguínea, provocando crisis vasooclusivas que producen isquemias e infartos. Al ser deforme el eritrocito hay hemólisis intravascular. Más comunes son infartos medulares renales, y se pesquisan por isostenuria. Existe hipoesplenismo por deterioro de la función del bazo que puede derivar en autoesplenectomía, favoreciendo las sepsis. De hecho, la infección neumocócica es la causa de muerte más común en niños con anemia falciforme.

Diagnóstico: anemia hemolítica junto con crisis dolorosas vasooclusivas, demostradas por electroforesis de hemoglobinas.

Tratamiento: de crisis con analgésicos e hidratación. Vacunación y no esplenectomía. Se ha demostrado que la hemoglobina fetal impide la polimerización S de la hemoglobina, lo que lleva al consumo de fármacos que promuevan su síntesis (: butirato, 5-azacitidina e hidroxiurea)

2-.Anemias hemolíticas adquiridas

2.1 Hiperesplenismo: secuestro esplénico.

2.2 Hemólisis química: Arsénico, cobre (Wilson), anfotericina B, veneno de arañas, serpientes, clostridium.

2.3 Alteraciones metabólicas: Hiperlipoproteinemias y hepatopatías. Aumenta el depósito de lípidos en membrana de eritrocito que lo deforma y hay hemólisis. Síndrome de Zieve, con hepatopatía alcohólica.

2.4 Parasitosis: Malaria, babesiosis y bartonelosis.

2.5 Trauma eritrocitario: hay esquistocitos.

    -Hemoglobinuria de marcha: traumatismos repetidos al caminar.

    -Patología cardiovascular: estenosis o insuficiencia aórtica, bypass, prótesis valvulares.

     -Alteración de microcirculación: anemia microangiopática. CID, hemangioma cavernoso gigante (síndrome de Kasselbach-Merrit), rechazo injerto renal, hipertensión, eclampsia, vasculitis, neoplasias diseminadas, síndrome hemolítico urémico, púrpura trombocitopénica trombótica.

2.6Anemias Inmunohemolíticas: hemólisis mediada por inmunoglobulinas (Ig) y/o complemento. Ig pueden ir contra antígenos extraños como en rechazo de transfusiones o anemia hemolítica del recién nacido. Si se activa el complemento hay destrucción inmediata del eritrocito por acción lítica de C5-C9. Suele ser intravascular. Si NO es mediada por complemento, sólo por Ig, en especial IgG, ocurre fundamentalmente en bazo. Los macrófagos principalmente esplénicos fagocitan completa o parcialmente al eritrocito, produciendo disminución de membrana eritrocitaria y originando esferocitosis en sangre periférica.

Prueba diagnóstica: Test de Coombs. Puede ser directo si detecta Ig o complemento sobre membrana del eritrocito o indirecto si se busca en plasma.

2.6.1 Anemia inmunohemolítica por anticuerpos calientes: 70-75% inmunohemólisis, más frecuente en mujeres. Pueden ser secundarias a infecciones, linfoproliferaciones, colagenopatías o fármacos. Pueden presentar síndrome de Evans: crisis hemolítica o hemólisis crónica con trombopenia autoinmune asociada. Es por IgG la hemólisis, o sea, la mayoría ocurre en el bazo. Tratamiento: de enfermedad de bas más esteroides. Si no hay respuesta a esteroides, realizar esplenectomía. Por último se utilizan fármacos inmunosupresores como azatioprina o ciclofosfamida. Rituximab puede ser buena opción. (en resumen, IgG anti-Rh y extravascular)

2.6.2 Anemia hemolítica por anticuerpos fríos: anticuerpos que se fijan al eritrocitos a bajas temperaturas. 20% anemias inmunohemolíticas. Pueden ser por:

-Enfermedad de aglutininas frías (IgM). Evitar frío, hay mala respuesta a esplenectomía y esteroides. Rituximab para tratamiento. Si se recomiendan transfusiones.

-Hemoglobinuria paroxística a frigore (enfermedad de Donath Landsteiner): infrecuente, asociada a algunos virus y sífilis terciaria. IgG

2.6.3 Anemia inmunohemolítica por fármacos: 10-20% casos. Puede ser por:

-Unión del fármaco a membrana eritrocito o hemólisis tipo hapteno: penicilina, anticuerpos antipenicilina en glóbulo rojo del tipo IgG, sin activar complemento. Coombs(+) para IgG. Tratamiento: suspender penicilina.

-Mecanismo del espectador inocente o hemólisis por inmunocomplejos: más común. Sulfamidas, fenotiacinas. Anticuerpos interactúan con fármaco unido a proteínas plasmáticas formando inmunocomplejos (IgGo IgM), se activa complemento que se fija a eritrocito y causa hemólisis, Coombs(+) para complemento. Suspender fármaco.

-Formación de autoanticuerpos: alfa-metildopa. IgG directamente contra eritrocito, sin activar complemento. Suspender fármaco.

3-.Hemoglobina paroxística nocturna (HPN) o enfermedad de Marchiava-Micheli

Cursa con anemia hemolítica, pero es trastorno de célula madre pluripotencial. Las células derivadas de ella tiene como característica el exceso de sensibilidad al complemento.

-Etiopatogenia: Pancitopenia. HPN ocurre por mutación de gen PIG-A ligado al X, bloquea síntesis de glicosilfosfaticil inositol (GPI), que liga proteínas a membrana celular, con deficiencia de proteínas ligadas a GPI como CD55 y CD59. La hemólisis  intravascular se produce por deficiencia de CD59, que bloquea acción del complejo de ataque de membrana del complemento. Así, la activación más pequeña del complemento produce destrucción de membrana de las tres series. Es grave y se acompaña de hemoblobinuria. Se dice nocturna ya que durante la noche hay tendencia a la acidosis, lo que activa al complemento. Se asocia a leucemia aguda y a aplasia.

-Clínica: trombosis venosa a repetición de extremidades, cerebro, venas suprahepáticas (síndrome de Budd-Chiari) o venas mesentéricas. La trombosis es ocasionada por destrucción plaquetaria, lo que libera factores procoagulantes.

-Diagnóstico: prueba de hemólisis ácida o de Ham, donde se demuestra la sensibilidad a la acidosis y se activa complemento. Test de sacarosa: más sensible pero menos específico. Citometría de flujo: ausencia de CD55 y CD59. Sospecho en paciente con hemólisis, pancitopenia y trombosis a repetición.

-Tratamiento: trasplante de progenitores hematopoyéticos, ya que es enfermedad clonal de célula precursora hematopoyética. Como alternativa está la hemoterapia en crisis hemolíticas, anticoagulantes orales para tratamiento de trombosis venos profunda y hierro si hay deficiencia. Se están probando anticuerpos monoclonales contra fracción c% del complemento, eculizumab.

  

Resumen

-La hemólisis acorta la vida media del eritrocito, y la respuesta medular es el aumento de la producción de estas células.

-Son anemias regenerativas con aumento de reticulocitos.

-Las anemias hemolíticas suelen ser normocíticas con aumento de LDH y bilirrubina indirecta.

-Clínicamente se diagnostican por triada de ictericia, esplenomegalia y anemia.

-La hemólisis intravascular grave produce hemoglobinuria y hemosideruria.

-Es mucho más frecuente la talasemia B que la alfa.

-El test de Coombs es el examen más importante a la hora de identificar anticuerpos anti glóbulos rojos.

-Tanto la anemia ferropénica como la talasemia tienen VCM disminuido.

-Se distingue una anemia ferropénica de una talasemia en que en esta última tiene la CHCM normal y la ferropénica disminuido.

-Los anticuerpos fríos suelen ser IgM, mientras que los anticuerpos calientes suelen ser IgG.

-La hemoglobina paroxística nocturna produce hemólisis, pancitopenia y trombosis venosa profunda., y su diagnóstico es por citometría de flujo por déficit de CD55 y CD59.

CASO CLÍNICO: ANEMIA HEMOLITICA

ANAMNESIS  PRÓXIMA

Motivo de Ingreso: Síndrome anémico – ictericia

Mujer de 54 años, con cuadro clínico de 4 meses de evolución caracterizado por debilidad, fatiga, palidez progresiva, astenia, adinamia, disnea de moderados esfuerzos, sensación febril ocasional, orinas oscuras e ictericia de escleras, piel y mucosas. Se ingresa para estudio y tratamiento.

ANAMNESIS  REMOTA

PERSONAL: HTA diagnosticadas hace 10 años. Quirúrgicos: histerectomía hace 10 años (por miomas). Alergias NO. Antecedentes gíneco-obstétricos: G2 P2 A0  partos normales.

FAMILIAR: Madre y padre con HTA.

HABITOS: Tabaco NO; Alcohol NO; Medicamentos: atenolol, diazepam. Evacuaciones normales. Ocupación: Dueña de casa

EXAMEN FÍSICO

GENERAL: Facies  pálida e ictérica; Peso: 60 Kg,; Talla: 165 cm. Pulso: 110 x min. regular. Presión arterial  136/86. Temperatura: 37º2. FR: 22 x min. Sat 98%

SEGMENTARIO:

Cabeza: Normocéfala, pelo normal. Ojos: conjuntivas pálidas, escleras con tinte  ictérico. Lengua hidratada y papilada. Piel pálida e ictérica. Cuello simétrico, con yugulares planas, sin adenopatías. Mamas: normales. Corazón: FC 110 x min. regular, soplos mitral II/VI. Pulmones: m.p. conservado sin ruidos agregados. Abdomen: Blando, depresible, indoloro, Hígado a 2 cm BRC de características normales y bazo no se palpa, RHA normales. Genitales: Normales. Extremidades superiores e inferiores sin edemas, pulsos presentes y simétricos. Orinas oscuras.         

LABORATORIO: Hemograma

 

GR x 106 x mm3	Hb g/dL	Hcto %	VCM fl.	HCM pg	CHCM g/dL	Retic %	Leucocitos x mm3	Plaquetas x mm3	VHS mm/hr
1.4	5.2	17	111	35	32	18.0	4.5	190	98

 

Fórmula leucocitaria %

Eos	Bas	Mielo	Promielo	Juv	Bac	Segm	Linfo	Mono	Blastos
2,0					3.0	65,0	26,0	4,0
1 – 4	0 – 1	0	0	0	0 – 2	60 – 70	20 – 35	4 – 8	0

Glóbulos rojos: Anisocitosis moderada, macrocitosis moderada, policromatofilia moderadaa, normoblastos ++

Leucocitos: normales

Plaquetas: normales

Perfil hepático:

Bilirrubina total /directa          3.4 / 2.5  ml/dL  (VN: 0.2-1.3 / 0.0 – 0.3)

Fosfatasas alcalinas totales (FA)        110 U/L  (VN: 38 – 126)

Gama glutamiltranspeptidasa (GGT)  15 U/L  (VN: 12-43)

Transaminasa oxalacética (GOT)       32 U/L  (VN: 14 – 36)

Transaminasa pirúbica (GPT)             48 U/L  (VN: 9 – 52)

 

Perfil bioquímico: destaca LDH  1.250 U/L  (VN < 618), glucosa 120 mg/dL, calcio 8.2 mg/dL, Creatinina 0.9 mg/dL BUN 15 mg/dL, Bb directa 3.4 mg/dL, indirecta 2.5 mg/dL.

Bibliografía

-“Manual CTO de medicina y cirugía-Hematologia”, 1º edición Chile, 2015, editorial CTO.

-Bases de la Medicina, “Anemia Megalobástica”.

-Harrison Principles of Intenal Medicine, 16 ed 2005, hemolytic anemia.