S6 Farmacología II

Al menos dos mecanismos:

1. Detergente de pared mediante la unión del aminoglucósido catiónico con las cabezas polares de los liposacáridos. Requieren ser internalizados por un mecanismo ATP dependiente. La captación determina su efecto bactericida.
2. Inhibición de la síntesis proteica mediante la interacción con ribosomas, uniéndose a la subunidad 30S.

Sinergia con beta lactámicos por la mejor penetración. Pero no deben administrarse en la misma solución.

Efecto bactericida concentración dependiente.

Bacilos gramnegativos entéricos y no fermentadores, cocáceas grampositivas y mycobacterias.

En general S. aureus resistente es resistente.

1. Modificación enzimática (es el principal mecanismo). Por acetilación, adenilación o fosforilación. En general estas enzimas tienen espectro reducido de ataque.
2. Disminución de la captación.
3. Alteración del sitio de unión en los ribosomas, importante en mycobacterias.

>El enterococo es naturalmente resistente a bajas dosis, pero no a altas.

Poco liposolubles. No se absorben por vía gastrointestinal. Solo paramomicina y neomicina pueden administrarse vía oral.

Se cargan positivamente a pH fisiológico y su efecto depende de esta propiedad.

Bajo porcentaje de unión a proteínas plasmáticas.

Tienen liberación posterior desde el túbulo renal, por lo que tienen persistencia de concentraciones terapéuticas.

No penetra LCR.

No se metabolizan.

Excreción casi completa vía RENAL. Requieren ajuste.

Su eficacia depende de obtención de concentraciones altas (modelo concentración dependiente) pero se prefiere la monodosis de carga para minimizar toxocidad.

Inactivación mutua cuando se administran en la misma solución con beta lactámicos.

Presentan:

Ototoxicidad (daño vestibular o coclear). El daño coclear puede cursar como hipoacusia o sordera irreversible, siendo factores de riesgo la dosis acumulada y duración de terapia. La toxicidad vestibular se manifesta como síndrome vertiginoso, cuyos síntomas tienden a disminuir.

Nefrotoxicidad (necrosis celular en el túbulo proximal). Se expresa como IRA no oligúrica. Más frecuente según algunos factores de riesgo.

Riesgo de bloqueo neuromuscular. Raro pero puede ser letal. Es favorecido por la administración rápida. Se antagoniza con gluconato de calcio.

Actúan sobre la síntesis de la pared bacteriana, impidiendo la formación de enlaces cruzados entre aminoácidos y peptidoglicano. Actúan entre 2 D- alaninas, por unión directa.

Efecto bactericida (salvo en S. Aureus resistente y enterococcus).

No tienen resistencia cruzada con  lactámicos.

También inhiben la síntesis de ARNm y alteran la permeabilidad.

Reducido a cocáceas y  grampositivos.

Enterococcus:

Cambios en los componentes del peptidoglicano por reemplazo de D- alanina por D – lactato. Es codificado por genes adquiridos.

Fenotipos de resistencia:

VanA: resistencia simultánea a ambos glicopéptidos.

VanB: Resistencia solo a vancomicina.

VanC: Menor resistencia a vancomicina. No transferible.

S. aureus:

Nivel intermedio: Alteraciones de la permeabilidad.

Alto nivel: Adquisición del genotipo VanA desde enterococo.

> Se ha construido un listado de indicaciones inapropiadas de vancomicina, para supervisar su uso y evitar la emergencia de resistencia.

Mala absorción oral, aunque esta propiedad los hace útiles para el tratamiento de C. difficile.

Administración ev exclusiva para vancomicina. Teicoplanina puede ser IM.

Buena penetración extrameníngea, pero mala en LCR.

Eliminación vía RENAL. Requieren ajuste de dosis y no se eliminan por diálisis. No interactúan con el sistema microsomal hepático.

Dosis habituales:

Vancomicina: 15 mg/kg/12 h

Teicoplanina: 6 mg/kg/12 h/2 veces

Vancomicina:

Necrosis muscular ante la administración IM.

Síndrome de hombre rojo (administración rápida), rash cutáneo, flebitis y nefrotoxicidad asociada a concentraciones valle elevadas. Ototoxicidad ante concentraciones peak elevadas.

Teicoplanina:

Mejor perfil de seguridad. Se reserva cuando se presentan efectos a vancomicina.

Infrecuentemente en ambos puede haber trombocitopenia, neutropenia y eosinofilia reversible.

Interfieren la síntesis de la pared bacteriana, actuando específicamente sobre la creación de enlaces transversales (transpeptidación) en la 3ra fase de la síntesis de peptidoglicano. Interactúan con un número variable de enzimas, conocidas como proteínas ligantes de penicilina (PBP). El efecto fundamental se ejerce en las PBP de mayor peso molecular.

Las diferentes penicilinas tienen distintas afinidades por cada PBP.

Restricción hacia grampositivos no productores de

 – lactamasas, anaerobios grampositivos y al género Neisseria.

No tienen actividad sobre el grupo Bacteriodes.

Las aminopenicilinas tienen actividad sobre gramnegativos entéricos.

Solo las ureidopenicilinas tienen actividad sobre P. aeruginosa.

1. Modificación enzimática ( – lactamasas). Importante para gramnegativos.
2. Alteraciones en las proteínas ligantes de penicilina (PBP). Importante en estreptococos.
3. Alteraciones en la permeabilidad.

Absorción oral variable. Mayor en amoxicilina y penicilina V, que no tienen interferencia con alimentos. En cambio, todas las antiestafilocócicas son degradadas en medio ácido y requieren administración sin alimentos.

Tienen unión variable a proteínas, siendo menor en ampicilina y amoxicilina y mayor para la cloxacilina.

La ruta de excreción es RENAL sin metabolización. Requiere ajuste de dosis cuando la VFG es < 10ml/min. Son removidas en hemodiálisis (salvo cloxacilina).

Baja excreción biliar, salvo antipseudomónicas.

No penetra LCR salvo en meningitis, donde puede alcanzar CIM.

La reacción alérgica es la más emblemática.

Otros efectos son idiopáticos (rash, fiebre, urticaria), gastrointestinales (diarrea por disbacteriosis o C. difficile), hematológicas (anemia hemolítica con Coombs+, neutropenia, disfunción plaquetaria a altas dosis por unión a ADP), hepáticas ( de transaminasas), electrolíticas según dosis (hipernatremia, hipo/hiperkalemia), neurológicas según dosis (convulsiones, conductas inapropiadas) y renales (nefritis intersticial).

El probenecid bloquea la excreción renal e interfiere con la unión de penicilinas a albúmina, aumentando el porcentaje de droga libre.

Penicilinas de depósito (vía IM): Penicilinas G

Cloxacilina es estable a penicilinasas por lo que se utiliza en infecciones estafilocócicas.

Interfieren la síntesis de la pared bacteriana, de manera similar a las penicilinas, aunque no necesariamente con sobre las mismas PBP.

Se clasifican en generaciones, con mejorías progresivas en el espectro, particularmente sobre gramnegativos gracias a su estabilidad frente a  – lactamasas.

En la quinta generación hay actividad sobre estafilococos y enterococos resistentes.

Compuestos de tercera (ceftazidima o cefoperazona) y cuarta generación (cefpirome o cefepime) son antipseudomónicos (con actividad sobre P. aeruginosa).

1. Betalactamasas de espectro extendido (BLEE)
2. Beta lactamasas del grupo C cuando se producen en grandes cantidades.

Penetran LCR a partir de la 3ra generación.

En general tienen solo una vía de administración, salvo el cefuroxime.

Dentro de las generaciones 1ra a tercera hay compuestos orales y endovenosos, lo que les otorga plasticidad terapéutica.

En general los alimentos no interfieren en su absorción, aunque aumenta para cefuroxime y cefpodoxime y dsminuye en cefaclor y ceftibuteno.

La principal vía de excreción es RENAL. Requiere ajuste. La ceftriaxona y cefoperazona tienen un importante componente de excreción biliar (riesgo de desarrollar barro biliar para ceftriaxona) y no requieren ajuste de dosis en falla renal. La falla hepática afecta la farmacocinética de la cefoperazona.

Buen perfil de seguridad global. Producen dolor a la adm IM, que puede atenuarse con lidocaína.

Las reacciones alérgicas son más infrecuentes que para las penicilinas, aunque dentro de ellas el rash post 7 días es lo más común. Pueden haber reacciones alérgicas cruzadas en pacientes con alergia a penicilinas.

Otros son: neutropenia, trombocitosis, Coombs+. Hipoprotrombinemia en pacientes tratados con cefoperazona por interferencia con la síntesis de factores de la coagulación vitamina K dependientes (monitorear INR en pacientes de alto riesgo).

Monitorear barro biliar con ecografía para ceftriaxona. Reversible.

Reacción tipo disulfiram con cefoperazona ante la ingesta de alcohol.

Interfieren la síntesis de la pared bacteriana, de manera similar a las penicilinas, aunque no necesariamente con sobre las mismas PBP.

Amplio espectro sobre grampositivos, gramnegativos y anaerobios.

Imipenem y meropenem tienen actividad sobre P. aeruginosa.

No tienen actividad sobre otros BGN no fermentadores, incluyendo S. aureus resistente a meticilina.

La actividad anaerobia excluye a C. difficile.

Son estables frente a un gran grupo de beta lactamasas, incluyendo las de espectro extendido (BLEE) y tipo C. En general son de última línea.

3 mecanismos:

1. Carbapenemasas
2. PBP sin afinidad por estos compuestos
3. Disminución de la permeabilidad mediada por mutación en porinas.

Se eliminan por excreción RENAL. Requieren ajuste de dosis. Todos se metabolizan por hidrólisis en bajo porcentaje.

Tienen amplia distribución y penetran LCR.

Imipenem: Hidrolizada por una peptidasa renal, generando metabolitos nefrotóxicos (se requiere coadministrar con cilastatina, que inhibe la enzima).

Buen perfil de seguridad general. Puede haber: reacciones alérgicas cruzadas en pacientes con alergia a penicilinas.

Convulsiones pueden aparecer en imipenem, menos frecuente en los otros compuestos.

Antagonizan irreversiblemente las beta lactamasas, típicamente el grupo A.

Inhiben beta lactamasas presentes en enterobacterias, anaerobios y estafilococos. No inhiben beta lactamasas del grupo C.

El espectro depende del beta lactámico al que se asocien.

El ácido clavulánico actúa como inductor de beta lactamasas, favoreciendo la aparición de resistencia.

Mínimas diferencias de potencia y aspectos farmacológicos. Sin paso a LCR.

Acido clavulánico: Solo el preparado amoxicilina – clavulánico tiene administración oral (500+125/3 veces al día o 875+125/2 veces). Vida media similar a la amoxicilina. No se acumula. Requiere ajuste en falla renal.

Tazobactam: Sólo disponible con piperacilina ev. Ajustar en falla renal.

Sulbactam: Con ampicilina ev o cefoperazona ev. Ajustar en falla renal.

Se considera que estos compuestos no tienen efectos adversos propios.