Linfoma Hodgkin (LH)

GENERALIDADES:

Tipo de neoplasia que afecta al sistema inmune. Presenta una prevalencia estable y un comienzo en 1 ganglio (unicéntrico) diseminándose vía linfática siendo, por ende, raro encontrar compromiso extra ganglionar.

Es fundamental realizar el diagnostico diferencial con linfoma de no Hodgkin (LNH), neoplasia del sistema inmune que suele afectar un solo tipo celular, como los linfocitos B o T. Estos se diferencian en la prevalencia, edad de aparición, comienzo, vía de diseminación, etc. Es fundamental realizar una detallada historia clínica que suele ser orientadora a la etiología que se confirma con la biopsia ganglionar.

El cuadro clínico del LH tipo incluye enfermedad localizada, síntomas B, CEG, anemia y leucocitosis.

La incidencia del LNH es de 5,4 por cada 100.000 en hombres y de 5,2 en mujeres mientras que el LH presenta una incidencia de 1,0 y 0,6 respectivamente.

EPIDEMIOLOGÍA

El LH constituye el 1% de todas las neoplasias en el mundo.

Presenta una curva bimodal para la edad, con un primer pico de incidencia entre la segunda y tercera década de vida y un segundo pico hacia los 60 años, es más frecuente en hombres a excepción de la variante esclerosis nodular que es más frecuente en mujeres y que se presenta en el primer pico de incidencia.

En Chile la incidencia estimada es de dos casos nuevos por 100.000 habitantes representando 1 de cada cinco linfomas, lo que se traduce en alrededor de 100 casos diagnosticados por año. Esta patología es de 6-7 veces menos frecuente que el LNH y ha mostrado una tendencia hacia la estabilización de la incidencia además de asociación con el virus Epstein Barr y con la condición socioeconómica alta.

ETIOLOGÍA

Presenta una etiología de origen desconocido. Se ha demostrado la integración del VEB en las células malignas del 50% de los casos analizados siendo indicado como un cofactor de otro agente desconocido.

Cómo característica se encuentra la presencia de células derivadas de linfocitos B del centro germinal, denominadas  células malignas de Reed Sternberg.

*Las células de Reed Sternberg son células de gran tamaño que suelen presentar nucléolos prominentes, ser multinucleadas o con núcleo bilobulado, dando la apariencia de ojo de Búho y ser positivas a CD30 y CD15 (además son CD20 Y CD45 negativas que se encuentra presente en linfoma de Hodgkin, linfoadenopatía reactiva a, por ejemplo, mononucleosis infecciosa, etc. Las células de Hodgkin son variantes mononucleares de la célula de Reed Sternberg.

MANEJO CLÍNICO: VER GUÍA GES RESPECTIVA.

Se debe sospechar ante adenopatías indoloras, de crecimiento progresivo que en general son mayores a 2 cm y de más de un mes de evolución, presentan como característica no responder a antiinflamatorios. Además, la ubicación es variada, siendo común que se encuentren en sitios cervicales, supraclaviculares o axilares, pudiendo generar tos en caso de ubicarse a nivel mediastínico; la neoplasia se disemina vía linfática retrógrada por lo que el compromiso ganglionar suele avanzar desde el cuello hacia el abdomen. Al examen físico estos ganglios suelen ser gomosos, móviles, indoloros, no adheridos a planos profundos.

Es común la presencia de síntomas generales o síntomas B, que incluyen fiebre, diaforesis y/o baja de peso significativa y no suele verse acompañado de hepatoesplenomegalía. En un 40% de los pacientes hay presencia de síntomas B, la afección esplénica afecta al 30% de los casos y la hepática en un 5% SIEMPRE con afección esplénica previa.

El compromiso extra ganglionar es inusual y suele aparecer con frecuencia, en pacientes tratados y no tratados, el  Herpes Zoster.

Dentro de los diagnósticos diferenciales se debe considerar que la causa más frecuente de adenopatías son benignas o a consecuencia de infección que suelen ser bacterianas (ganglios sensibles, ubicados en el sitio de drenaje linfático de la infección) causadas por estafilococos, estreptococos, TBC, brucelosis, enfermedad del arañazo de gato entre otras, o virales en cuyo caso los ganglios son generalizados y poco sensibles pudiendo ser secundarios a infección por VEB, VIH CMV (citomegalovirus).

Las adenopatías también pueden ser generadas por otros agentes como el Toxoplasma gondii y por otras causas como enfermedades autoinmunes o metástasis de tumores sólidos, en este último caso presentan consistencia aumentada ubicándose en el sitio de drenaje linfático del tumor.

DIAGNÓSTICO

El diagnóstico se realiza por cirugía excisional del ganglio o tejido comprometido ya que la punción aspirativa y la biopsia con aguja no dan el material suficiente para clasificarlo, además de células de Reed Sternberg y  células de Hodgkin se encuentran células lacunares en la enfermedad tipo esclerosis nodular, además de un fondo inflamatorio no neoplásico (linfocitos pequeños reactivos, histiocitos, células plasmáticas, neutrófilos y eosinófilos). El estudio de inmunohistoquímica es INDISPENSABLE para realizar el diagnostico preciso, ya que tanto el tratamiento como el pronóstico dependen de este.

Se clasifican, de manera histológica, según la clasificación WHO, dividiéndose en un grupo nodular que presenta un predominio linfocitico y en Hodgkin clásico que se subdivide a su vez en rico en linfocitos, esclerosis nodular, celularidad mixta y depleción linfocitico.

Tal como fue mencionado anteriormente el LH clásico muestra positividad para CD15 Y CD30 mientras que la variante nodular de predominio linfocitico es negativa para ambos marcadores.

Existe también una clasificación según etapas clínicas o de Ann-Arbor

El diagnóstico además debe incluir la correcta etapificación, para lo cual existen una serie de exámenes que incluyen:

ü  TAC: como examen de primera elección para etapificar y ver diseminación.

ü  Laboratorio: hemograma, VHS, pruebas hepáticas, creatinina, LDH, beta 2 micro globulina, calcemia, uricemia, pruebas de coagulación, proteinemia viral, albumina y electroforesis de proteínas.

ü  Serología: VIH, VHB, VHC

ü  Citometría de flujo: determina inmunofenotipo de líquidos, sangre o médula ósea.

ü  Biopsia de médula ósea (utilizado para el diagnóstico).

ü  Evaluación cardíaca: incluyendo electrocardiograma y eco cardiograma en mayores de 50 años.

ü  PET/CT : utilizado para la evaluación de masas residuales post quimioterapia

ü  Otros según la clínica (punción lumbar, RM, endoscopia, etc.)

En el hemograma se suele observar anemia de enfermedades crónicas junto a leucocitosis con eosinofilia, y en etapas avanzadas linfopenia mientras que la VHS suele estar elevada.

TRATAMIENTO

El tratamiento se divide según la etapa y consiste en quimioterapia y/o radioterapia, siendo muy sensible a ambas.

Etapas localizadas IA y IIA.

1. 4 ciclos de quimioterapia ABVD ( doxorrubicina, bleomicina, vinblastina y decarbazina) más radioterapia de campos comprometidos.

Etapas avanzadas: III y IV o síntomas B o masa Bulky.

1. 6-8 ciclos de quimioterapia ABVD, asociada o no a radioterapia en zonas voluminosas o en ganglios residuales. Otro ciclo utilizado es el BEACOPP (bleomicina, etopósido, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, procarbacina, prednisona) que es más tóxico que el ABVD por lo que se reserva a pacientes con peor pronóstico.  En el caso de masa Bulky se debe complementar el tratamiento con radioterapia del campo afectado sobre la masa.

Recaída

1. Tratar agresivamente con quimioterapia en altas dosis en esquemas ESHAP, ICE o DHAP para luego proceder a autotransplante de progenitores hematopoyéticos. Sobrevida depende si se presenta antes o después del año de remisión. La curación se logra en un 40-50% de los casos.

Dentro de las complicaciones del tratamiento se encuentra que la radioterapia en mediastino pueda producir hipotiroidismo, lesión pulmonar y cardíaca además de aparición de segundas neoplasias, la quimioterapia por su parte puede generar esterilidad, fibrosis pulmonar (bleomicina), lesión cardiaca (Adriamicina) y aparición de segundos tumores. Tras una media de 5 años post tratamiento de radio o quimioterapia existe un 1% de posibilidades de desarrollar leucemia aguda.

PRONÓSTICO Y SEGUIMIENTO

El tratamiento se debe evaluar de manera mensual vía la examinación de las áreas ganglionares comprometidas, escáner a los 3 meses y luego de finalizado el tratamiento, además, de control de la biopsia ósea en caso que haya sido positiva.

Las tasas de curación bordean el 80% presentándose una sobrevida de 82% a los 5 años en Chile y 90%  según literatura en etapas localizadas I y II y de 70 % y 76% respectivamente en el caso de etapas avanzadas III y IV.

Existen factores de pronostico adverso según el índice pronóstico internacional (IPS) para estadios avanzados, estos son: Sexo masculino, edad mayor de 45 años, estadio IV, hemoglobina <10,5 g/dL, leucocitos >15000/mm³, linfocitos < 600/mm³ y albumina sérica <4 g/dL. Se considera de bajo riesgo puntaciones de 0-1, de riesgo intermedio 2-3 y alto riesgo puntuaciones mayor a 4.

Otros factores desfavorables incluyen: histología desfavorable, síntomas B, prurito pertinaz, masa Bulky y aumento VHS.

Resumen

1. Presenta una prevalencia estable, un comienzo unicéntrico y diseminación vía linfática.
2. El cuadro clínico del LH tipo incluye enfermedad localizada, síntomas B, CEG, anemia y leucocitosis o leucopenia en estados avanzados.
3. Curva de incidencia bimodal: primer pico de incidencia entre la segunda y tercera década de vida y un segundo pico hacia los 60 años.
4. Asociación con el virus Epstein Barr y con la condición socioeconómica alta.
5. Las células de Reed Sternberg se encuentran presente en linfoma de Hodgkin, linfoadenopatía reactiva a, por ejemplo, mononucleosis infecciosa, etc.
6. Se debe sospechar ante adenopatías indoloras, de crecimiento progresivo que en general son mayores a 2 cm y de más de un mes de evolución que no responden a antiinflamatorios.
7. El diagnostico se realiza por cirugía excisional del ganglio o tejido comprometido y la etapificación vía TAC.
8. El LH clásico muestra positividad para CD15 Y CD30 mientras que la variante nodular de predominio linfocitico es negativa para ambos marcadores. El tipo esclerosis nodular es la variante más frecuente y la segunda con mejor pronóstico siendo más común en mujeres.
9. En las etapas localizadas IA y IIA el tratamiento incluye 4 ciclos de quimioterapia ABVD más radioterapia de campos comprometidos y en etapas avanzadas 6-8 ciclos asociada o no a radioterapia en zonas voluminosas o ganglios residuales. En recidivas se debe realizar quimioterapia agresiva y autotransplante de progenitores hematopoyéticos.
10. Los factores pronósticos adversos incluyen:   Sexo masculino, edad mayor de 45 años, estadio IV, hemoglobina <10,5 g/dL, leucocitos >15000/mm³, linfocitos < 600/mm³ y albumina sérica <4 g/dL, histología desfavorable, síntomas B, prurito pertinaz, masa Bulky y aumento VHS.

Caso clínico

Hombre de 23 años que inició aumento progresivo de región cervical izquierda, indolora de 5 meses de evolución y luego solevantamiento de la unión condroesternal derecha. Presentaba fiebre vespertina de hasta 38ºC, sudoración nocturna y baja de peso significativa.

 Examen físico: mesomorfo, piel rosada, adenopatía supraclavicular derecha gomosa de 3×2 cm diámetro, sin otros ganglios periféricos. Parrilla costal se observa aumento de volumen firme en unión condroesternal derecha a nivel del 4º arco costal anterior. Abdomen, hígado y bazo no se palpan. Extremidades sin edema.

Laboratorio: hemograma: Hb 11 g/dl, leucocitos 5.6 xmm3, plaquetas 210.0 xmm3, VHS 45 mmh; bilirrubinemia 1.0 mg/dl, GPT 34 mg/dl, GOT 28 mg/dl; creatinina 0.8 mg/dl; albúmina 4.1 g/l; serología VIH (-).

TAC tórax: masa en mediastino anterior de 16 cm diámetro mayor, que hace presión y levanta la región esternal. TAC abdomen normal.