Intoxicación por beta-bloqueadores y antagonistas de canales de calcio

Introducción

Epidemiología

Los β bloqueadores y los antagonistas del calcio son fármacos utilizados principalmente por su efecto sobre el sistema cardiovascular, especialmente para el manejo de la hipertensión arterial, por lo que su prevalencia en la población es alta. En Chile no se cuenta con datos sobre el número de intoxicaciones que se producen por estos grupos de fármacos, sin embargo, el Centro de Información Toxicológica de la Universidad Católica (CITUC) publicó el perfil epidemiológico de las llamadas que se produjeron el año 2010, dentro de estos datos destaca que se recibieron 29.592 llamadas por intoxicaciones, de estas el 58,4% correspondían a fármacos, al analizar por subgrupos farmacológicos se observa que entre los fármacos el 16,15% correspondían a β bloqueadores, ocupando el 5º lugar del total, a su vez los vasodilatadores periféricos correspondían al 3,09% del total. A nivel global destaca que la mayoría de las intoxicaciones se producen en niños, en domicilio y por ingesta oral, pero se desconoce específicamente el perfil de intoxicaciones de este grupo de fármacos. Según datos reportados por la American Association of Poison Centers, en 2014 los fármacos con efecto cardiovascular ocuparon el séptimo lugar entre las sustancias más frecuentes que produjeron intoxicación, de estos el 36% correspondían a β bloqueadores y bloqueadores de canales de calcio. Sin embargo, estos medicamentos representan más del 65% de las muertes por medicamentos cardiovasculares.

Etiologías

La intoxicación se produce por ingesta en niveles de sobredosis de cualquiera de los fármacos incluidos en estas categorías:

Tabla 1. Fármacos beta-bloqueadores y Antagonistas de Calcio
Beta- bloqueadores Antagonistas de Calcio
Cardioselectivos No Cardioselectivos

Acebutolol

Atenolol

Betaxolol

Bisoprolol

Esmolol

Metoprolol

Nevibolol

Carvedilol

Labetalol

Nadolol

Penbutolol

Pindolol

Propanolol

Sotalol

Timolol

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Amlodipino

Clevipidino

Diltiazem

Felodipino

Isradipino

Nicardipino

Nifedipino

Nimodipino

Nisoldipino

Verapamilo

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Fisiopatología

El flujo de calcio a través de las membranas celulares es necesario para la automaticidad cardíaca, la conducción y la contracción, así como para el mantenimiento del tono vascular. A través de diferentes mecanismos, los beta-bloqueadores y bloqueadores de canales de calcio interfieren con los flujos de calcio a través de las membranas celulares.

El efecto β bloqueador se produce por antagonismo competitivo del receptor, lo que disminuye los niveles celulares de adenosina monofosfato cíclico.

Existen 3 tipos distintos de receptores beta:

  • Beta-1: encontrados principalmente en el musculo cardiaco, el bloqueo de estos receptores producirá disminución de la frecuencia cardiaca, de la contractilidad miocárdica, de la conducción auriculo-ventricular y aumento de la refractariedad del nodo AV.
  • Beta-2: presente en musculo cardiaco, pero más importante en la musculatura lisa del árbol bronquial y de los vasos sanguíneos periféricos, el bloqueo de estos receptores producirá vasoconstricción y broncoconstricción.
  • Beta-3: presentes en tejido adiposo y cardiaco, la activación de estos receptores normalmente puede mediar la termogénesis inducida por catecolaminas y puede reducir la contractilidad cardiaca.

En suma, el bloqueo Beta-1 selectivo resulta en contractilidad miocárdica disminuida, disminución de la automaticidad de las células marcapasos, y disminución de la velocidad de conducción a través del nodo atrioventricular.

Los pulmones, los vasos sanguíneos periféricos, el metabolismo de la glucosa, y el sistema nervioso central se ven afectados por el β bloqueo. El β bloqueo no selectivo resulta en efectos sistémicos, que incluyen broncoconstricción, alteración de la gluconeogénesis, y la disminución de la liberación de insulina.

Además del efecto beta-bloqueador propio de este grupo de fármacos, existen tres propiedades que contribuirán a la toxicidad:

  1. Actividad estabilizadora de membrana: Los agentes estabilizadores de la membrana (Ej. propranolol y acebutolol) inhiben a los canales de sodio rápido del miocardio, lo que puede dar lugar a un intervalo QRS prolongado y puede potenciar otras arritmias.
  2. Lipofilia: Los betabloqueantes con alta solubilidad lipídica (Ej. Propranolol) atraviesan rápidamente la barrera hematoencefálica hacia el sistema nervioso central, predisponiéndo a secuelas neurológicas como convulsiones y delirio. Los bloqueadores beta con esta característica son más susceptibles al tratamiento con terapia de emulsión de lípidos en el caso de una sobredosis clínicamente significativa.
  3. Actividad simpaticomimética intrínseca: Muchos agentes demuestran un efecto agonista parcial en el sitio del receptor beta, resultando en menos bradicardia e hipotensión en dosis terapéuticas y supraterapéuticas. La broncoconstricción también es menos probable que ocurra con compuestos que poseen actividad simpaticomimética intrínseca o selectividad beta-1. Sin embargo, los efectos protectores no evitan completamente la toxicidad cardiovascular después de una sobredosis intencional o accidental.

 Los bloqueadores de los canales de calcio se pueden dividir en dos categorías principales en base a sus efectos fisiológicos predominantes:

  • Dihidropiridinas, que preferentemente bloquean los canales de calcio de tipo L en la vasculatura
  • No dihidropiridinas, tales como verapamilo y diltiazem, que bloquean selectivamente los canales de calcio de tipo L en el miocardio.

Los canales de calcio de tipo L son responsables de la contractilidad miocárdica y la contractilidad del músculo liso vascular; también afectan a la conducción y a las células marcapasos. Las dihidropiridinas son potentes vasodilatadores que tienen poco efecto negativo sobre la contractilidad cardiaca o la conducción en dosis estándar. En contraste, el verapamilo y, en menor medida, el diltiazem son vasodilatadores débiles, pero tienen un efecto depresivo sobre la conducción cardiaca y la contractilidad.

La intoxicación por dihidropiridinas generalmente resulta en una vasodilatación arterial y taquicardia refleja, mientras que la intoxicación por diltiazem y verapamilo causa vasodilatación periférica, disminución de la inotropismo cardiaco y bradicardia. Sin embargo, a medida que aumenta la dosis, esta selectividad se puede perder, y las dihidropiridinas pueden afectar el miocardio y el sistema de conducción como verapamilo y diltiazem (es decir, disminución de inotropismo y bradicardia).

Diagnóstico y diagnósticos diferenciales

Valoración rápida

En un paciente con historia de sobredosis debe indagar el agente especifico ingerido, la cantidad ingerida, el tiempo transcurrido desde la ingestión, el tipo de formulación (Ej. Liberación prolongada) e indagar sobre la co-ingestión de otros fármacos. Hay ciertos puntos de la historia que pueden incrementar el riesgo de toxicidad severa, esto está dado por la co-ingestión de otros fármacos cardioactivos, enfermedad cardiaca de base (Ej. Insuficiencia cardiaca) o la ingestión de ciertos fármacos como el sotalol u otros agentes con importante actividad estabilizadora de membrana en el caso de los betabloqueadores. Otro punto importante a indagar es determinar si la sobre ingesta de medicamentos fue accidental o intencional.

La mayoría de los pacientes presentarán síntomas dentro de las dos horas siguientes a la ingestión, y casi todos desarrollan síntomas antes de seis horas. Excepciones a esta regla incluyen la ingestión de medicamentos de liberación sostenida y sotalol donde se puede presentar toxicidad retardada hasta 24 horas después de la ingestión.

La intoxicación por β bloqueadores puede provocar bradicardia, hipotensión, disminución del gasto cardíaco, insuficiencia cardíaca y shock cardiogénico. El broncoespasmo y la depresión respiratoria también pueden ocurrir debido al deterioro circulatorio severo o un efecto de las drogas a nivel central. El miocardio en las intoxicaciones graves puede llegar a ser relativamente resistente a la estimulación farmacológica y eléctrica, con resultado de muerte por asistolia. Los cambios en el estado mental, convulsiones y coma también se han descrito.

La intoxicación por antagonista del calcio es peligrosa para la vida y el manejo es a menudo difícil. Los pacientes pueden estar moribundos al momento de la presentación y los que no lo están pueden deteriorarse rápidamente. Diltiazem y verapamilo son los más cardiotóxicos.

Los pacientes que ingieren más de 5 a 10 veces la dosis habitual pueden desarrollar signos de intoxicación grave, incluyendo somnolencia y confusión. Alteraciones de los signos vitales pueden incluir hipotensión y bradicardia. La distensión venosa yugular, estertores pulmonares, y otros signos de insuficiencia cardíaca pueden presentarse.

Los bloqueadores de los canales de calcio son menos propensos que los betabloqueantes a producir alteraciones en el estado mental, y con frecuencia no lo hacen a menos que el paciente esté en estado de shock profundo.

El diagnóstico diferencial de intoxicación por beta-bloqueadores debe incluir a la intoxicación por antagonistas de canales de calcio y viceversa debido a la similitud en su presentación clínica, otros tipos de fármacos a considerar incluyen: la digoxina, la clonidina y los agentes colinérgicos.

El diagnóstico se basa en la clínica, principalmente a partir de las alteraciones evidenciadas en las constantes vitales que mostrarán bradicardia e hipotensión. Ambas se presentan de forma similar y constituyen el diagnóstico diferencial de la otra, la determinación del diagnóstico de certeza dependerá del antecedente de ingestión y de algunos exámenes complementarios que se detallarán.

Pruebas Diagnósticas

Estudios de Laboratorio: a la mayoría de los β bloqueadores se les puede medir su concentración plasmática, sin embargo, sus valores no son obtenidos en un tiempo clínicamente útil, por lo que se reservan para estudios académicos o forenses.

Exámenes complementarios

  • Electrocardiograma: Los β bloqueadores y bloqueadores de canales de calcio disminuyen la velocidad de conducción a través del nódulo auriculoventricular, lo que resulta en una prolongación del PR; también retardan la automaticidad dentro del nodo sinoauricular, causando bradicardia. Puede haber prolongación del QRS que se observa comúnmente en la intoxicación por β bloqueadores con actividad estabilizadora de membrana. Algunos fármacos como el sotalol tienen efecto antiarrítmico clase III que prolonga significativamente el intervalo QTc. En casos de intoxicaciones graves, se puede observar cualquier tipo de bradiarritmia que puede progresar a asistolia.

En suma, bradicardia sinusal, bloqueo AV primer grado, QRS ancho y aumento del QTc.

  • Hemoglucotest: Los β bloqueadores generan a menudo hipoglicemia a diferencia de los bloqueadores de canales de calcio que generan hiperglicemia al inhibir la liberación de insulina mediada por calcio, este puede ser un parámetro que permita realizar el diagnóstico entre ambos.
  •  Niveles de otros medicamentos: Frecuentemente la ingesta de estos fármacos se asocia con la co-ingestión de otros, siempre es necesario sospechar y medir niveles de acetaminofeno o salicilatos.

Otros estudios de laboratorio serán necesarios para la aproximación inicial al enfrentar un caso de intoxicación por fármacos y deberán incluir al menos la medición de electrolitos plasmáticos (Ej. Monitorizar el potasio en el caso de que la terapia incluya glucosa/Insulina) y función renal, dependiendo del caso se podrá solicitar una radiografía de tórax (sospecha de Edema Pulmonar Agudo), lactato, gases, etc.

 Criterios de Ingreso

Todos los pacientes requerirán un periodo de observación inicial en que se determinará la gravedad de la intoxicación, la cantidad de fármacos ingeridos, la intencionalidad de la ingestión, las comorbilidades que padezca el paciente. Se deberá disponer de monitoreo de frecuencia cardiaca y presión arterial periódico y la sintomatología que presente el paciente determinará la necesidad de hospitalización en una unidad de paciente crítico con monitoreo continuo.

 

Manejo

El manejo para las intoxicaciones por betabloqueadores y bloqueadores de receptores de calcio es similar y debe incluir:

  • Pacientes asintomáticos: en pacientes sin factores de riesgo de toxicidad severa se deberá iniciar monitorización y el alta podrá ser entregada después de un periodo de observación de al menos 6 a 8 horas y siempre que la ingesta haya sido de forma accidental.
  • Pacientes sintomáticos: el número de medidas que se tomen dependerá de la cantidad de medicamento ingerido y de la severidad de los síntomas, el manejo debe incluir:

 A-B-C: manejo y estabilización de vía aérea, ventilación y circulación. Por los efectos, previamente descritos, el área que sufrirá mayor compromiso será la circulatoria, por lo que será el foco principal de la atención inicial y deberá incluir:

 Manejo de hipotensión y bradicardia:

  • Iniciar administración de 500 – 1000 cc de solución salina isotónica en bolos (hipotensión)
  • Atropina 1 mg intravenoso, repetir hasta 3 veces (bradicardia)

Algunos pacientes no responderán a estas medidas iniciales y tendrán un estado mental alterado que requerirá de intubación y soporte ventilatorio.

  • Calcio intravenoso (hipotensión y bradicardia)
    • Cloruro de calcio al 10%: 10 a 20 ml en bolo por catéter venoso central.
    • Gluconato de calcio al 10%: 30 a 60 ml en bolo, puede ser por vía periférica.
    • Mantener infusión continua de 0,5 mEq/kg/h
    • Monitorizar niveles de calcio sérico y ECG en caso de sospecha de hipercalcemia
    • Las sales de calcio intravenosas pueden mejorar los parámetros hemodinámicos aumentando el inotropismo. Algunos modelos animales sugieres que las sales de calcio aumentan la presión arterial y el gasto cardiaco, sin afectar la frecuencia cardiaca. En la intoxicación por antagonistas de canales de calcio, la administración de sales de calcio es a menudo inefectiva, por los efectos sobre el calcio sérico y el manejo intracelular de calcio que producen estos fármacos.

  • Glucagón: 1 a 5 mg intravenosos en bolo durante 1 minuto, máximo 15 mg. Mantener infusión continua según la dosis necesaria para tener respuesta, distribuir en una hora. En caso de que no haya aumento de pulso o presión sanguínea a los 10 minutos, se debe administrar un segundo bolo.
    • El Glucagón se considera el antídoto de primera línea ante las intoxicaciones por beta-bloqueadores y antagonistas de canales de calcio. Actúa activando la adenilato ciclasa en un sitio independiente de los agentes beta-adrenérgicos, causando un aumento de adenosina 3'-5'-monofosfato cíclico (AMPc). Las elevaciones en AMPc aumentan la reserva intracelular de calcio disponible para liberación durante la despolarización, aumentando la contractilidad.
    • Vómitos pueden ser una RAM frecuente de la administración de glucagón, por lo que se recomienda la administración conjunta con un antiemético como Ondansetron.
  • Soporte vasopresor con norepinefrina en casos de hipotensión severa
    • Las catecolaminas ejercen una actividad inotrópica y cronotrópica positiva en el miocardio estimulando los receptores adrenérgicos y aumentando la concentración de AMPc. Una posible explicación de la falta de efectividad de las catecolaminas en la sobredosis de beta-bloqueadores y antagonistas de canales de calcio es que a menudo se requieren altas dosis para lograr un efecto terapéutico, y tales dosis pueden aumentar el riesgo de arritmia.
  • Insulina en altas dosis asociado a glucosa
    • En bolo: Insulina regular 1 UI/kg intravenosa asociado a 25-50 gramos de dextrosa, para evitar hipoglicemia. Importante administrar potasio en caso de hipokalemia. Mantención: Insulina 0,5 UI /kg/hora intravenosa + dextrosa 0,5 gramos/ kg/h
    • El mecanismo no se entiende completamente, tanto la intoxicación por bloqueadores de canales de calcio y beta-bloqueadores parecen interferir con el metabolismo de los miocitos. Además, los beta-bloqueadores inhiben la liberación de insulina pancreática reduciendo adicionalmente la glucosa disponible y disminuyendo el gasto cardiaco. La insulina parece mejorar la inotropía proporcionando un sustrato para el metabolismo aeróbico dentro del miocito.

Descontaminación gastrointestinal:

  • Carbón activado: 1 gramo por kilo de peso, máximo 50 gramos.
    • Tiene su máxima efectividad si se administra dentro de una a dos horas desde la ingestión de los fármacos, su beneficio puede observarse en un tiempo más prolongado en aquellas formulaciones de liberación prolongada. Su administración debe reservarse para pacientes sin estado mental alterado o para aquellos en que su vía aérea ha sido protegida con intubación endotraqueal previa.
  • Lavado gástrico: no debe ser realizado rutinariamente.
    • Puede ser considerado para pacientes que se presentan dentro de una hora después de la ingestión de una gran cantidad de medicamentos.
  • Irrigación intestinal 2 litros por hora, vía oral.
    • En caso de que el fármaco haya sido ingerido en formulaciones de liberación prolongada o con cubierta entérica.

 Otras terapias pueden incluir:

  • Emulsión de lípidos por vía intravenosa
    • Se cree que dos mecanismos son responsables de la efectividad de la Emulsión de lípidos intravenosa. La primera es que la emulsión actúa como un "lipid sink", rodeando una molécula de fármaco lipófilo y haciéndola ineficaz. El segundo es que los ácidos grasos pueden proporcionar al miocardio una fuente de energía lista, lo que mejora la función cardíaca.
  • Magnesio: en caso de arritmias ventriculares, cuando se sospecha hipomagnesemia.
  • Estimulación intravenosa: en casos de bradicardia profunda o cuando hay intoxicación combinada de beta-bloqueadores y antagonistas de canales de calcio. La estimulación intravenosa se puede implementar si no hay respuesta a las terapias farmacológicas, y el paciente sigue siendo bradicárdico e hipotenso.
  • Hemodiálisis: tiene un papel mínimo en el tratamiento de la intoxicación por beta-bloqueadores y sólo es efectiva con los beta-bloqueadores hidrófilos que están unidos a proteínas en baja cantidad como el atenolol. No es útil en el caso de los bloqueadores de los canales de calcio, ya que se encuentran altamente unidos a proteínas.

Las intoxicaciones severas pueden ser difícil de manejar y la consulta con un toxicólogo médico o un centro regional de control de intoxicaciones es recomendable.

Conclusión. Conceptos Fundamentales

  • La mayoría de las intoxicaciones que se producen son debidas a fármacos, de los cuales una parte importante es representada por betabloqueadores.
  • Los efectos evidenciados en una intoxicación por betabloqueadores o bloqueadores de los receptores de calcio tienen directa relación con su efecto farmacológico habitual.
  • La hipotensión y la bradicardia son las manifestaciones principales que pueden derivar en Insuficiencia cardiaca y Shock cardiogénico.
  • La presentación clínica entre una intoxicación por betabloqueadores y otra por bloqueadores de calcio es similar, elementos como la glicemia del paciente pueden ayudar a diferenciarlos.
  • Los bloqueadores de los canales de calcio son menos propensos que los betabloqueantes a producir alteraciones en el estado mental, y con frecuencia no lo hacen a menos que el paciente esté en estado de shock profundo.
  • No existen estudios de laboratorio útiles que se puedan usar en un servicio de urgencias, las constantes vitales y la ayuda de un electrocardiograma permitirán orientar el diagnostico.
  • Los pacientes intoxicados deben ser manejados con cuidado de apoyo intensivo en instalaciones equipadas para la monitorización cardíaca continua y apoyo ventilatorio.
  • La gravedad de la intoxicación y la respuesta del paciente al tratamiento determinará la cantidad de medidas que se apliquen, deberán ser valorizadas de forma individual.
  • El tratamiento varía de acuerdo con la gravedad de los síntomas y puede incluir la descontaminación gastrointestinal, posiblemente incluyendo lavado gástrico, y la administración de calcio intravenoso, glucagón, catecolaminas y dosis altas de insulina. La terapia con lípidos intravenosos puede ser beneficiosa en pacientes críticamente enfermos, hemodinámicamente inestables resistentes a las terapias médicas estándar. Un marcapasos transvenoso, una bomba de balón intraaórtica y oxigenación con membrana extracorpórea son opciones de tratamiento para los pacientes gravemente envenenados

Bibliografía

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-          Carvedilol

-          Labetalol

-          Nadolol

-          Penbutolol

-          Pindolol

-          Propanolol

-          Sotalol

-          Timolol

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