Intoxicación por Neurolépticos y Litio

I. Intoxicación por Neurolépticos

Introducción
Los neurolépticos son psicofármacos involucrados en el tratamiento de cuadros psicóticos,  bipolares en fase maniaca, trastornos de personalidad, agitación psicomotora, nauseas, alcoholismo, entre otras1.
Se clasifican en:

  • Típicos o de primera generación (Clorpromazina y Haloperidol)
  • Atípicos o de segunda generación (Clozapina, olanzapina y Risperidona)

Teniendo indicación sobre diferentes cuadros clínicos y actuando sobre vías dopaminérgicas distintas2.
Son de absorción gastrointestinal en su mayoría, liposolubles, alcanzando un peak sérico entre 1-4 horas. Son metabolizadas por el hígado y de larga vida media (20-40 hrs promedio), para finalmente excretarse por el riñón. Por lo descrito, presentan múltiples interacciones farmacológicas que al afectar su absorción, determinan su efecto. Algunas descritas son las relaciones entre clozapina y ciprofloxacino, que exacerban  los efectos sedantes y anticolinérgicos, como también la atenuación del efecto farmacológico descrito en pacientes fumadores3.

En general, son ausentes o infrecuentes los síndromes extrapiramidales en los antipsicóticos de 2da generación.
Formas de presentación: Comprimidos o inyectable.

Epidemiología

En chile no existen muchos reportes toxicológicos, sin embargo se cuenta con datos y estudios entregados por el CITUC que establecen que el 70% de las exposiciones son accidentales. La vía de ingreso principalmente es la oral, siendo el grupo etario más afectado el preescolar (80% de los casos).
Las sustancias mayormente reportadas son los fármacos asociados al  SNC. De estos, el 50% son por abuso de Antidepresivos y Ansiolíticos. De los Neurolépticos, el que mayor reportes tuvo fue la Risperidona.
Cabe mencionar que la intoxicación intencionada se dio en un 82% con medicamentos, prevalentemente en menores de edad4.

Etiologías

La intoxicación es un cuadro clínico secundario a un proceso patológico inducido por una sustancia con un efecto tóxico directo o que a ciertas dosis, fuera de su rango terapéutico, induzca un efecto toxico (nocivo) sobre el organismo.
Se describen causas Intencionadas y no intencionadas (accidentales), que van de la mano con el tipo y dosis de sustancia, según el tiempo de exposición e incluso el rango etario expuesto.
Causas no intencionadas se observan principalmente en niños y adultos mayores por descuido y/o negligencia.
Las causas intencionadas principalmente en adolescentes y adultos jóvenes con algún trastorno psiquiátrico asociado5.
Esto  permite orientar la historia clínica y saber qué preguntar en primer lugar o indagar, según el paciente frente al cual nos encontremos.

 

Fisiopatología
El mecanismo por el cual ocurre la intoxicación va depender de la dosis y el tipo de neuroléptico.

a. Neurolépticos Típicos: Son una familia de fármacos que si bien tienen distinta estructura química, actúan como antagonistas competitivos sobre los receptores Dopaminérgicos (D2) a nivel de las vías mesocortical, mesolímbica, nigroestriada y tuberoinfundibular2.

Sin embargo, tienen efecto sobre otros sistemas debido a la afinidad sobre otro tipo de receptores, pudiendo afectar receptores muscarínicos de Ach a nivel de nervios periférico o canales iónicos el sistema excito conductor del corazón, desarrollando síntomas como sedación, taquicardia, hipotensión, arritmias, extra piramidales, etc7.

El síndrome Neuroléptico Maligno (SNM), es un cuadro asociado al uso de neurolépticos,  dosis independiente, que puede ocurrir en cualquier momento del tratamiento, caracterizado por rigidez, fiebre, compromiso de conciencia y síntomas neurovegetativos  y extrapiramidales severos. Es una urgencia médica y de manejo en cuidados intensivos5, 6.

b. Neurolépticos Atípicos: llamados así porque generan  menos síntomas extra piramidales que los típicos (1°Generación).
Se caracterizan por presentar una unión más débil por los receptores D2, y de preferencia sobre los mesocorticales, evitando así los síntomas asociados a las vías nigroestriada. Además, presentan afinidad por receptores de Serotonina. Por esto, se dan en menores dosis y generan a su vez menos síntomas y la misma eficacia.
Se pueden agrupar en dos grupos según farmacodinamia y afinidad, permitiendo así predecir las reacciones adversas asociadas. El primer grupo corresponde a Clozapina, olanzapina y queteapina, con afinidad por receptores alfa, histaminicos y muscarinicos. Mientras que el segundo grupo donde se encuentra la Risperidona y la Paliperidona, tienen afinidad solo por receptores alfa e histamínicos7.


Diagnóstico
Los neurolépticos tienen principalmente efectos cardiovasculares y neurológicos.
Se han descrito cuadros más leves que van desde asintomáticos o con síntomas gastrointestinales como nauseas y vómitos, hipotensión, taquicardia, letargia, confusión o disartria.
Cuadros moderados, puede haber depresión respiratoria, aparecen trastornos del ritmo más severos que van desde la prolongación del intervalo QT y U ensanchada a nivel electrocardiográfico, taquicardia supraventricular, ventricular, torsades de pointes y fibrilación auricular.
Cuadros severos con hipotermia / hiperpirexia, hipertonía o areflexia asociada a coma o sopor profundo.
Se describen además cuadros de Insuficiencia Renal aguda o en caso de intoxicación aguda el Síndrome Neuroléptico maligno por intoxicación con neurolépticos de 1ra generación.
Los síntomas extrapiramidales: movimientos breves, involuntarios e irregulares. Característico de neurolépticos de primera generación.Los más frecuentes son aquellos que afectan el cuello y la boca.
Otros descritos son: Parkinsonismo, acaticia (intranquilidad motora, predominante en miembros inferiores), contracciones clónicas, crisis oculógira (espasmos palpebrales asociados a desviación de la mirada hacia superior con rotaciones oculares frecuentes), trismus, dolor abdominal (por dolor de la pared abdominal), síndrome de rabbit (mover la boca como lo hacen los conejos).

Diagnóstico Diferencial

  • Intoxicación con otro fármaco o sustancia
  • Hipoglicemia
  • ACV
  • Infección SNC
  • Desorden electrolítico


Valoración rápida Inicial

El enfrentamiento de todo paciente en riesgo vital o alteraciones secundarias al abuso de sustancias, independiente de la edad, dosis o la sustancia, es el ABC

  • Vía Aérea: asegurarse de una adecuada permeabilidad y flujo estable
  • Respiración: Frecuencia respiratoria, oximetría de pulso, necesidad de oxigenoterapia.
  • Circulación: Presión, Ritmo y llene capilar
  • Conciencia: Glasgow, respuesta pupilar, tono muscular y glicemia.

Así podremos definir la gravedad del cuadro y su urgencia. Paralelamente, se debe hacer la aproximación clínica y examen físico adecuado y monitorización permanente de los signos vitales del paciente.
Es recomendable la instalación de una vía venosa para la administración de fluidos, glucosa o cualquier fármaco según la necesidad y la realización de un ECG por el elevado riesgo de arritmia.
No Recomendado

  • Lavado gástrico inicialmente debido al riesgo de aspiración.
  • Uso de Carbón activado está indicado dentro de las primeras 6 horas de intoxicación, excepto en aquellas por Litio. Sin embargo, no se recomienda como manejo inicial.
  • Uso de Antídotos inicialmente, puesto que en aquellos pacientes graves, suele haber más de una sustancia involucrada.

Pruebas diagnósticas

  • Hemograma: Se han descrito cuadros de agranulocitosis, leucopenia y neutropenia por el uso de Clozapina.
  • Gases venosos: Para constatar el estado acido base del paciente
  • Toxicológico de suero y orina: Los metabolitos de los neurolépticos son eliminados en su gran mayoría vía excreción renal. El resto vía excreción biliar.
  • Electrolitos: Muchos desordenes cardiacos o neurológicos son secundarios a trastornos electrolíticos.

    Exámenes complementarios
  • ECG
  • Glicemia
  • Estudio Renal: BUN, Creatinina y Orina completa, para descartar insuficiencia renal.
  • Perfil hepático: Trastornos hepáticos pueden ser causa o consecuencia de una intoxicación por antipsicóticos que en caso de existir, deben corregirse

Manejo
El manejo del paciente intoxicado comienza desde el primer momento en que nos enfrentamos a este. Se recomienda soporte vital y ECG para todos, independiente de la dosis, causa o tipo de sustancia. Principalmente, porque pueden ser cuadros de complicación más tardía.

Se debe indagar profundamente en la causa, síntomas asociados, comorbilidades, mientras se realiza un estudio serológico. Es importante mencionar que aquello que manda el tratamiento no son los niveles séricos sino la clínica que presenta el paciente, prioritariamente.

  • Convulsiones: suelen ser auto limitadas y responden bien a BZD.
  • Síndromes extrapiramidales: Se recomiendan BZD (Loracepam 1-2mg ev adultos; 0.05mg/kg niños) Benztropina o difenhidramina (25-50mg ev adultos; 0,5-1 mg/kg niños). Se han reportado beneficios con el uso de amantidina, trazodone y propanolol.
  • Prolongación del Intervalo Qt: monitorización y corrección electrolítica asociada.7

Criterios de Ingreso

  • Intento suicida
  • Incapacidad de determinar dosis
  • Menores de 12 años
  • Co-ingestión de otros Psicofármacos
  • ECG alterado
  • Qt>440 mseg, independiente de la clínica del paciente.

Monitorización permanente de los  signos vitales. Casos más graves se deben manejar en UCI.

 

Conclusión

  • Independiente de la causa y la sustancia, hay que entregar un soporte vital adecuado y hacer una monitorización estricta al paciente con sospecha de intoxicación, puesto que con el fármaco en dosis no terapéuticas en su organismo, pueden darse una evolución impredecible.
  • Luego de estabilizarlo, la labor del médico no termina ahí. Es importante lograr conocer la causa de la intoxicación, puesto que si esta es producto de un intento de acabar con su vida, este es un factor de riesgo poderoso que deja en suspenso el pronóstico del paciente. Se deberá entregar una red de apoyo eficiente, a fin de controlar las dosificaciones futuras.
  • En caso de negligencia por ingesta accidental, lograr la concientización de los familiares es primordial.
  • Un paciente en tratamiento con neurolépticos puede andar bien, pero aún así y todo requiere el apoyo de su grupo familiar y terapéutico para salir adelante.

 


II. Intoxicación por Litio

Introducción

Las sales de litio se utilizaban hace aproximadamente 150 años como tratamientos para síntomas depresivos, hipertensivo e incluso para la gota, sin mucho éxito. Luego, se descubrió su efectividad para el trastorno Bipolar en  fases depresivas e hipomaniacas, con una mejoría de los síntomas en un 80% de los casos. Actualmente, se utiliza también en paciente alcohólico, esquizofrénico y cuadros de migraña9. No se conoce muy bien su mecanismo de acción, pero sí se sabe que actúa a nivel de señalización intracelular, actuando sobre la neuroplasticidad y el metabolismo energético de las células10.

Es un metal alcalino, de estrecho margen terapéutico, de uso oral y absorción gástrica e intestinal. Presenta múltiples interacciones farmacológicas, por lo cual su uso debe seguir un estricto seguimiento. Se elimina vía renal, siendo manejado de igual modo que el sodio. Por lo tanto, cualquier alteración que afecte al sodio, también lo hará con el litio. Esto significa, que una intoxicación por Litio no solo obedece a causas de la dosificación sino también que a causas metabólicas del mismo paciente10,11.
Forma de presentación: Tabletas
Rango Terapéutico: 0.6-1.2 meq/L

Epidemiología

En sí es un cuadro poco frecuente, pero que aún así presenta el 80% de los pacientes tratados con litio en el curso de su terapia, en distintas magnitudes12. En estados unidos en el año 2010 se reportaron 6307 casos de intoxicación por litio10. En Chile, según datos del CITUC, se reportaron 69 casos en 2009 y 87 en el año 20119.

Etiologías
•    Accidental o intencionado.
•    Alteración en el clearence de litio,
•    Trastorno hidroelectrolítico que favorezca la retención de sodio.
•    Interacciones farmacológicas que aumenten el tiempo de vida media del litio (ej: diuréticos, AINES, ARA2, tetraciclinas, etc)10,11,12.

Fisiopatología
Se explica en gran medida debido a sus múltiples interacciones intracelulares, al tener una importante capacidad para inhibir segundos mensajeros y vías metabólicas celulares. Debido a que su máximo concentración se encuentra tanto a nivel renal como cerebral, sus mayores efectos tóxicos son en estos sitios. (Insuficiencia renal, alucinaciones, NIP, distonías, etc)

Complicaciones

  • Diabetes Insipida Nefrógena: Los principales sitios de concentración del Litio son el cerebro y el riñón. En este, puede actuar a nivel de adenil ciclasa sensible a ADH y generar una resistencia a la ADH, disminuyendo su efecto en las células del túbulo colectar, llevando al desarrollo de una DIN, caracterizada por poliuria, nicturia y polidipsia.  Suele ser reversible13.
  • Síndrome Nefrótico: Se ha descrito en grupo de pacientes tras 1 año promedio de tratamiento con  Litio. Caracterizado por edema, proteinuria, hipoalbuminemia y lipiduria14.
  • SIN-L: Síndrome de neurotoxicidad Irreversible por Litio.  Dosis independiente, es un cuadro caracterizado por síndrome extrapiramidal persistente, disfunción cerebelar y demencia. Se cree es debido a una desmielinización secundaria al uso de Litio14.
  • Hipotiroidismo: Al tener efecto intracelular, se concentra en menor medida en las glándulas tiroides, inhibiendo la liberación de la hormona y todo el proceso de formación de la hormona. También inhibe la conversión de t4 a T3.


Diagnóstico
Existen tres escenarios clínicos característicos al momento de enfrentarse a una intoxicación por litio

  1. Intoxicación Aguda: Pacientes sin tratamiento previo. Se puede dar de forma accidental en niños o adultos mayores, o bien, como parte de un intento suicida. Predominio de síntomas gastrointestinales.
  2. Intoxicación Aguda sub-crónica: Paciente en tratamiento. Ingiere una dosis elevada de litio. Suele asociarse a síntomas más severos.
  3. Intoxicación crónica: Paciente en tratamiento. Presenta una intoxicación progresiva, que puede ser secundaria a un aumento de las dosis, alteración del clearence o uso de otros fármacos que favorezcan un aumento en la concentración sérica de litio.

El nivel de intoxicación en cada paciente se determina, además, por los niveles séricos de Litio, definiéndose

  1. Leve (1.5-2.0 meq/L): Letargia, vómitos, nauseas, temblor manos
  2. Moderada (2.0-2.5 (meq/L): confusión, disartria, alt.ECG
  3. Severa (>2.5 meq/L): compromiso conciencia, síncope, coma, IRA.

No obstante, se han reportado casos de intoxicación aguda en concentraciones severas con pacientes completamente asintomáticos.15
Por lo tanto, el manejo del paciente tiene que ser en función del cuadro clínico y no solo de los niveles séricos.

Valoración rápida inicial

En primer lugar se deberán constatar los signos vitales y el grado de conciencia del paciente. (ABC)
La edad y el estado en que llegue al servicio de urgencias nos darán cuenta de una primera aproximación al tipo de intoxicación.
En segundo lugar, determinar antecedentes mórbidos así como uso crónico o agudo de fármacos y drogas.
Realizar ECG de urgencia, en caso de sospecha de arritmia.

Pruebas diagnósticas

No existen pruebas específicas para determinar una intoxicación por litio que sea superior a la historia clínica, examen físico y neurológico.
Sin embargo, se pueden solicitar,  como parte de una batería de exámenes para conocer con mayor precisión el estado del paciente y el grado de toxicidad:

  • Litemia
  • Electrolitos plasmáticos
  • Función renal.

Pruebas complementarias

  • Hemograma
  • Orina Completa
  • Perfil Bioquímico
  • Gases venosos
  • Electrocardiograma
  • Hormona Tiroidea

Diagnóstico diferencial

  • Intoxicación con otras drogas o fármacos
  • Hipoglicemia
  • Tirotoxicosis
  • Diabetes insípida

Manejo

Todo paciente con intoxicación con litio requiere estancia hospitalaria a pesar de litemia y clínica. El manejo en general se puede dividir en el siguiente esquema

  1. ABC
  2. Hidratación
  3. Lavado gástrico (con polietilenglicol, aunque no se asocia con mejoría de cuadro. Carbón activado no está recomendado)
  4. Hemodiálisis: tratamiento de elección para litemia. Disminuye Litemia en 1 meq/L cada 4 horas de tratamiento15.

Criterios de ingreso:

  • Intoxicación con Litio
  • Cualquier complicación secundaria a la intoxicación con el psicofármaco.

Intoxicación Leve: Observación en urgencias
Intoxicación Moderada a Severa: Manejo en Intermedios o UCI, según clínica.

Monitorización

  • Presión
  • Ritmo
  • Clearence Litio
  • Electrolitos

Conclusión
El Litio es un fármaco de elección para el manejo de varias patologías. Sin embargo, debido a su mecanismo de acción, que de hecho, aun no es comprendido del todo, puede generar muchos efectos adversos, por lo cual se exige un control frecuente del paciente.
El enfrentamiento de una intoxicación por este psicofármaco, por lo tanto, obliga a una monitorización rigurosa y estabilización precoz dados los efectos nocivos del fármaco en el organismo. Es por esta misma razón que todos tienen que ser manejados intrahospitalariamente y ser visto posteriormente por un especialista.


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